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Articulo de referencia

Factor de iniciación eucariótico 4F

Estructura en solución de eIF4E de levadura unido a la tapa m7G y un fragmento de eIF4G (PDB 1RF8). [ 1 ] El factor de iniciación eucariótico 4F ( eIF4F ) es un complejo proteic...

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Estructura en solución de eIF4E de levadura unido a la tapa m7G y un fragmento de eIF4G (PDB 1RF8). [ 1 ]

El factor de iniciación eucariótico 4F ( eIF4F ) es un complejo proteico heterotrimérico que se une a la caperuza 5' de los ARN mensajeros (ARNm) para promover la iniciación de la traducción eucariota . El complejo eIF4F está compuesto por tres subunidades no idénticas: la helicasa de ARN de la familia DEAD-box , eIF4A ; la proteína de unión a la caperuza, eIF4E ; y la gran proteína "andamio", eIF4G . [ 2 ] [ 3 ] El complejo eIF4F de mamíferos se describió por primera vez en 1983 y, desde entonces, ha sido un área importante de estudio de los mecanismos moleculares de la iniciación de la traducción dependiente de la caperuza. [ 3 ]

Función

eIF4F es importante para reclutar la subunidad ribosómica pequeña (40S) al extremo 5' de los ARNm durante la iniciación de la traducción dependiente de la caperuza . Los componentes del complejo también participan en la iniciación de la traducción independiente de la caperuza ; por ejemplo, ciertas proteasas virales escinden eIF4G para eliminar la región de unión a eIF4E, inhibiendo así la traducción dependiente de la caperuza. [ 3 ]

Estructura

Las estructuras de los componentes de eIF4F se han resuelto individualmente y como complejos parciales mediante una variedad de métodos, pero no se dispone de una estructura experimental completa de eIF4F a fecha de 2015. [ 4 ]

En 2020, una estructura de crio-EM de un complejo de preiniciación de la traducción 48S humano resolvió claramente eIF4A y 4G, con una mancha borrosa que coincide con la forma previamente conocida de 4E; esta es una de las primeras estructuras experimentales del complejo completo. [ 5 ] En 2024, una estructura de crio-EM del PIC 48S humano en el estado de "escaneo" resolvió eIF4A y 4G a una resolución de 5,9 Å pero no vio eIF4E, lo que sugiere que, a diferencia de las otras dos partes de eIF4F, eIF4E no permanece unido al ribosoma durante el escaneo. [ 6 ]

Subunidades

En mamíferos, el complejo trimérico eIF4E•G•A puede purificarse directamente de las células, mientras que solo las dos subunidades eIF4E•G pueden purificarse de las células de levadura. Esto sugiere que la interacción entre eIF4A y eIF4G en levadura no es tan estable. [ 3 ] eIF4E se une a la caperuza 5' m 7 G y al andamiaje eIF4G, conectando el extremo 5' del ARNm a un centro de otros factores de iniciación y ARNm. Se cree que la interacción de eIF4G•A guía la formación de una plataforma de aterrizaje de ARN monocatenario para el complejo de preiniciación 43S (43S PIC) a través de la actividad helicasa de ARN de eIF4A . [ 3 ]

Las proteínas eIF4F interactúan con varios socios de unión diferentes, y existen múltiples isoformas genéticas de eIF4A , eIF4E y eIF4G en el genoma humano. En mamíferos, eIF4F se une a la subunidad ribosómica 40S mediante eIF3 a través de eIF4G , mientras que la levadura en gemación carece de esta conexión. [ 3 ] Se cree que las interacciones entre eIF4G y PABP median la circularización de las partículas de ARNm, formando un "bucle cerrado" que se cree que estimula la traducción. [ 7 ]

Peso molecular aproximado de las proteínas humanas.

Cabe destacar que son posibles diferentes permutaciones de este complejo con diferentes isoformas.

Además de las principales proteínas que componen el trímero eIF4F, el complejo eIF4F interactúa funcionalmente con proteínas como eIF4B y eIF4H , las cuales pueden unirse a 4A y estimular su actividad helicasa. [ 11 ] La isoforma inusualmente corta de eIF4G, eIF4G2 o DAP5 (que carece de las partes para unirse a PABP y eIF4E), también parece desempeñar una función de traducción no canónica. [ 11 ]

La estequiometría entre las subunidades 4A/E/G dista mucho de ser 1:1:1 en la mayoría de las células eucariotas estudiadas, con la subunidad A frecuentemente en un exceso de más de 10 veces en comparación con las otras dos. Esto implica la existencia de una reserva de eIF4A "libre" en libre intercambio con las que están unidas a eIF4F. [ 11 ]

Regulación

Cada molécula de PDCD4 puede unirse a dos moléculas de eIF4A, aunque los complejos fisiológicos son 1:1. Al hacerlo, impide la formación de PDCD4, inhibiendo la traducción. [ 11 ]

La subunidad eIF4E de eIF4F es un objetivo importante de la señalización de mTOR a través de la proteína de unión a eIF4E (4E-BP) . [ 3 ] La fosforilación de las 4E-BP por mTOR impide su unión a eIF4E, liberando a eIF4E para que se una a eIF4G y participe en la iniciación de la traducción. [ 3 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Gross, John D.; Moerke, Nathan J.; von der Haar, Tobias; Lugovskoy, Alexey A.; Sachs, Alan B.; McCarthy, John EG; Wagner, Gerhard (2003). "La carga del ribosoma en la caperuza del ARNm está impulsada por el acoplamiento conformacional entre eIF4G y eIF4E" . Cell . 115 (6). Elsevier BV: 739–750 . doi : 10.1016/s0092-8674(03)00975-9 . ISSN 0092-8674 . PMID 14675538 .  
  2. ↑ Aitken CE, Lorsch JR (junio de 2012). "Una visión general mecanicista de la iniciación de la traducción en eucariotas". Nature Structural & Molecular Biology . 19 (6): 568–76 . doi : 10.1038/nsmb.2303 . PMID 22664984. S2CID 9201095 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 Merrick WC (octubre de 2015). " eIF4F: una retrospectiva" . The Journal of Biological Chemistry . 290 (40): 24091– 9. doi : 10.1074/jbc.R115.675280 . PMC 4591800. PMID 26324716 .  
  4. ↑ Fraser CS (julio de 2015). " Estudios cuantitativos del reclutamiento de ARNm al ribosoma eucariota" . Biochimie . 114 : 58–71 . doi : 10.1016/j.biochi.2015.02.017 . PMC 4458453. PMID 25742741 .  
  5. ↑ Brito Querido, Jailson; Sokabe, Masaaki; Kraatz, Sebastián; Gordiyenko, Yuliya; Skehel, J. Marcos; Fraser, Christopher S.; Ramakrishnan, V. (4 de septiembre de 2020). "Estructura de un complejo de iniciación traslacional 48 S humano". Ciencia . 369 (6508): 1220–1227 . doi : 10.1126/science.aba4904 .
  6. ^ Brito Querido, Jailson; Sokabe, Masaaki; Díaz-López, Irene; Gordiyenko, Yuliya; Fraser, Christopher S.; Ramakrishnan, V. (marzo de 2024). "La estructura de un complejo de iniciación de la traducción humana revela dos funciones independientes para la helicasa eIF4A". Naturaleza Biología estructural y molecular . 31 (3): 455– 464. doi : 10.1038/s41594-023-01196-0 .
  7. ↑ Wells SE, Hillner PE, Vale RD, Sachs AB (julio de 1998). "Circularización del ARNm por factores de iniciación de la traducción eucariota" . Molecular Cell . 2 (1): 135– 40. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80122-7 . PMID 9702200 . 
  8. ↑ Cencic R, Pelletier J (enero de 2016). "Hippuristanol: un potente inhibidor esteroideo del factor de iniciación eucariótico 4A" . Translation . 4 (1) e1137381. doi : 10.1080/21690731.2015.1137381 . PMC 4909409. PMID 27335721 .  
  9. ↑ Iwasaki S, Floor SN, Ingolia NT (junio de 2016). "Los rocaglatos convierten la proteína DEAD-box eIF4A en un represor traslacional selectivo de secuencia" . Nature . 534 ( 7608): 558–61 . Bibcode : 2016Natur.534..558I . doi : 10.1038/nature17978 . PMC 4946961. PMID 27309803 .  
  10. ↑ Low WK, Dang Y, Schneider-Poetsch T, Shi Z, Choi NS, Merrick WC, Romo D, Liu JO (diciembre de 2005). "Inhibición de la iniciación de la traducción eucariota por el producto natural marino pateamina A" . Molecular Cell . 20 (5): 709–22 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.008 . PMID 16337595 . 
  11. 1 2 3 4 Shuvalova, E; Al Sheikh, W; Shuvalov, A; Terenin, IM; Alkalaeva, E (26 de noviembre de 2025). "Factor de iniciación de la traducción eucariótica 4F: propiedades funcionales y función fisiológica". Investigación de ácidos nucleicos . 53 (22). doi : 10.1093/nar/gkaf1351 . PMID 41404795 .