Factor de iniciación eucariótico 3

El factor de iniciación eucariótico 3 ( eIF3 ) es un complejo multiproteico que funciona durante la fase de iniciación de la traducción eucariota . ^{[ 2 ]} Es esencial para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción dependiente e independiente de la caperuza . En humanos, el eIF3 consta de 13 subunidades no idénticas (eIF3a-m) con un peso molecular combinado de ~800 kDa, lo que lo convierte en el factor de iniciación de la traducción más grande . ^{[ 3 ]} El complejo eIF3 está ampliamente conservado en los eucariotas, pero la conservación de las subunidades individuales varía entre organismos. Por ejemplo, mientras que la mayoría de los complejos eIF3 de mamíferos están compuestos por 13 subunidades, el eIF3 de la levadura de gemación tiene solo seis subunidades (eIF3a, b, c, g, i, j). ^{[ 4 ]}

eIF3 estimula casi todos los pasos de la iniciación de la traducción. ^{[ 4 ]} eIF3 también parece participar en otras fases de la traducción, como el reciclaje, donde promueve la división de los ribosomas posteriores a la terminación. ^{[ 5 ]} En casos especializados de reiniciación después de uORF , eIF3 puede permanecer unido al ribosoma durante la elongación y la terminación para promover eventos de iniciación subsiguientes. ^{[ 6 ]} La investigación también ha indicado que eIF3 juega un papel en la lectura programada del codón de parada en levaduras, al interactuar con complejos de preterminación e interferir con la decodificación. ^{[ 7 ]}

eIF3 se une a la subunidad ribosómica pequeña (40S) en y cerca de su lado del solvente y sirve como andamio para varios otros factores de iniciación, el factor auxiliar DHX29 y el ARNm . eIF3 es un componente del complejo multifactor (MFC) y de los complejos de preiniciación (PIC) 43S y 48S . ^{[ 4 ]} Las interacciones de eIF3 con otros factores de iniciación pueden variar entre especies; por ejemplo, el eIF3 de mamíferos interactúa directamente con el complejo eIF4F (a través de eIF4G ), mientras que la levadura de gemación carece de esta conexión. ^{[ 4 ]} Sin embargo, tanto el eIF3 de mamíferos como el de levadura se unen independientemente a eIF1 , eIF4B y eIF5 . ^{[ 2 ] [ 8 ]}

Varias subunidades de eIF3 contienen motivos de reconocimiento de ARN (RRM) y otros dominios de unión a ARN para formar una interfaz de unión a ARN multisubunitaria a través de la cual eIF3 interactúa con el ARNm IRES celular y viral , incluido el IRES del VHC . ^{[ 4 ]} También se ha demostrado que eIF3 se une específicamente al ARN modificado con m ⁶ A dentro de las 5'UTR para promover la traducción independiente de la caperuza. ^{[ 9 ]}

Las cinco subunidades centrales del eIF3 de la levadura en gemación están presentes en los gránulos de estrés inducidos por calor , junto con otros factores de traducción. ^{[ 10 ]}

Un complejo eIF3 funcional puede purificarse a partir de fuentes nativas o reconstituirse a partir de subunidades expresadas recombinantemente. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Las subunidades individuales se han caracterizado estructuralmente mediante cristalografía de rayos X y RMN , mientras que los complejos se han caracterizado mediante crio-EM . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} No se dispone de la estructura completa del eIF3 humano, pero el complejo casi completo se ha determinado a resolución media en el contexto del PIC 43S. ^{[ 1 ]} El núcleo estructural del eIF3 de mamíferos se describe a menudo como una partícula de cinco lóbulos con características antropomórficas, compuesta en gran parte por el octámero PCI/MPN. ^{[ 12 ]} Los dominios PCI reciben su nombre por las similitudes estructurales entre la tapa del proteasoma (P), el señalosoma COP9 (C) y el eIF3 (I), mientras que los dominios MPN reciben su nombre por la similitud estructural con los dominios N-terminales de Mpr1-PadI. ^{[ 12 ]}

eIF3 actúa como un centro de señalización celular a través de S6K1 y mTOR / Raptor . ^{[ 16 ]} En particular, eIF3 se une a S6K1 en su estado inactivo, y mTOR/Raptor activado se une a eIF3 y fosforila S6K1 para promover su liberación de eIF3. La S6K1 fosforilada queda entonces libre para fosforilar varios de sus propios objetivos, incluido eIF4B , sirviendo así como un mecanismo de control traslacional.

Las subunidades individuales de eIF3 se sobreexpresan (a, b, c, h, i y m) y se subexpresan (e, f) en múltiples cánceres humanos. ^{[ 3 ]} En el cáncer de mama y el cáncer de próstata maligno, eIF3h se sobreexpresa. ^{[ 17 ]} También se ha demostrado que eIF3 se une a un conjunto específico de ARNm de proliferación celular y regula su traducción. ^{[ 18 ]} eIF3 también funciona en los ciclos de vida de varios patógenos humanos importantes, incluidos el VIH y el VHC . En particular, la subunidad d de eIF3 es un sustrato de la proteasa del VIH , y la eliminación genética de las subunidades d, e o f de eIF3 da como resultado una mayor infectividad viral por razones desconocidas. ^{[ 19 ]}

Las subunidades de eIF3 existen en estequiometría igual dentro del complejo, con la excepción de eIF3J , que está débilmente unida y no es esencial para la viabilidad en varias especies. ^{[ 11 ] [ 20 ] [ 21 ]} Las subunidades se organizaron originalmente alfabéticamente por peso molecular en mamíferos (A como la más alta), pero la disposición del peso molecular puede variar entre especies. ^{[ 22 ]}

^Peso molecular de las subunidades humanas según Uniprot.

• Traducción eucariota
• subunidad ribosomal 40S
• complejo de preiniciación 43S
• DHX29