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eIF4A

La familia del factor de iniciación eucariótico 4A ( eIF4A ) consta de tres proteínas estrechamente relacionadas: EIF4A1 , EIF4A2 y EIF4A3 . Estos factores son necesarios para l...

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La familia del factor de iniciación eucariótico 4A ( eIF4A ) consta de tres proteínas estrechamente relacionadas: EIF4A1 , EIF4A2 y EIF4A3 . Estos factores son necesarios para la unión del ARNm a las subunidades ribosómicas 40S . Además, estas proteínas son helicasas que desenrollan el ARN de doble cadena . [ 1 ] [ 2 ]

Fondo

Los mecanismos que rigen la subsistencia básica de las células eucariotas son inmensamente complejos; por lo tanto, no sorprende que la regulación ocurra en varias etapas de la síntesis de proteínas ; la regulación de la traducción se ha convertido en un campo bien estudiado. [ 3 ] El control de la traducción humana es de creciente interés para la investigación, ya que tiene implicaciones en diversas enfermedades. [ 4 ] Los ortólogos de muchos de los factores involucrados en la traducción humana son compartidos por una variedad de organismos eucariotas; algunos de los cuales se utilizan como sistemas modelo para la investigación de la iniciación y elongación de la traducción, por ejemplo: los óvulos de erizo de mar tras la fecundación, [ 5 ] el cerebro de roedores [ 6 ] y los reticulocitos de conejo. [ 7 ] Monod y Jacob fueron de los primeros en proponer que "la síntesis de proteínas individuales puede ser provocada o suprimida dentro de una célula, bajo la influencia de agentes externos específicos, y las tasas relativas a las que diferentes proteínas pueden alterarse profundamente, dependiendo de las condiciones externas". [ 8 ] Casi medio siglo después de la avalancha de postulados surgidos de la revelación del dogma central de la biología molecular , de la cual la suposición anterior de Monod y Jacob es un ejemplo; los investigadores contemporáneos todavía tienen mucho que aprender sobre la modulación de la expresión genética. La síntesis de proteínas a partir de ARN mensajero maduro en eucariotas se divide en iniciación de la traducción, elongación y terminación de estas etapas; la iniciación de la traducción es el paso limitante de la velocidad. Dentro del proceso de iniciación de la traducción, el cuello de botella ocurre poco antes de que el ribosoma se una al 5' m7GTP facilitado por una serie de proteínas; es en esta etapa que las constricciones derivadas del estrés, la privación de aminoácidos , etc., toman efecto.

Función

El complejo 2 del factor de iniciación eucariótico (eIF2) forma un complejo ternario con GTP y el ARNt iniciador Met . Este proceso está regulado por el intercambio de nucleótidos de guanina y la fosforilación , y constituye el principal elemento regulador del cuello de botella de la expresión génica . Antes de que la traducción pueda progresar a la etapa de elongación, varios factores de iniciación deben facilitar la sinergia entre el ribosoma y el ARNm, asegurando que la región 5' UTR del ARNm carezca suficientemente de estructura secundaria . La unión de esta manera es facilitada por los factores de iniciación eucarióticos del grupo 4; el eIF4F (eIF4A + 4E + 4G) tiene implicaciones en la regulación normal de la traducción, así como en la transformación y progresión de células cancerosas; por lo tanto, representa un campo de investigación interesante.

Además de participar en eIF4F, otra copia de eIF4A está presente en el túnel de entrada del ARNm, presumiblemente para desenrollar cualquier estructura secundaria del ARNm. [ 9 ]

Mecanismo

El repertorio de compuestos involucrados en la traducción eucariota consiste en las clases de factores de iniciación 1 a 6; [ 10 ] eIF4F es responsable de la unión del ARNm con caperuza a la subunidad ribosomal 40S a través de eIF3 . La caperuza del ARNm es unida por eIF4E (25 kDa), eIF4G (185 kDa) actúa como un andamio para el complejo mientras que la ARN helicasa dependiente de ATP eIF4A (46 kDa) procesa la estructura secundaria de la 5' UTR del ARNm para hacerla más propicia para la unión ribosomal y la traducción posterior. [ 11 ] Juntas, estas tres proteínas se denominan eIF4F . Para una actividad máxima, eIF4A también requiere eIF4B (80 kDa), que a su vez es potenciada por eIF4H (25 kDa). [ 12 ] Un estudio realizado por Bi et al. En el germen de trigo parecía indicar que eIF4A tiene una mayor afinidad de unión por ADP que por ATP, excepto en presencia de eIF4B, que aumentó la afinidad de unión por ATP diez veces sin afectar la afinidad por ADP. [ 13 ] Una vez unido a la caperuza 5' del ARNm, este complejo 48S busca el codón de inicio (generalmente) AUG y comienza la traducción.

Genes

En los humanos, el gen que codifica EIF4A1 tiene una longitud de transcripción de 1741 pb, contiene 11 exones y está ubicado en el cromosoma 17. [ 14 ] [ 15 ] Los genes para los parálogos humanos II y III residen en los cromosomas 3 [ 16 ] y 17 [ 17 ] [ 18 ] respectivamente.

Proteínas

La proteína eIF4A de 407 residuos, [ 16 ] 46 kDa, [ 19 ] es el miembro prototípico de la familia de helicasas de caja DEAD , llamadas así por su secuencia DEAD conservada de cuatro residuos. Esta familia de helicasas se encuentra en una variedad de organismos procariotas y eucariotas, incluidos los humanos, donde catalizan diversos procesos, como la embriogénesis y el empalme de ARN , así como la iniciación de la traducción. [ 20 ] El análisis cristalográfico de eIF4A de levadura realizado por Carruthers et al. (2000) [ 21 ] reveló que la molécula tiene aproximadamente 80 Å de longitud y una forma de "mancuerna", donde la sección proximal representa un conector de 11 residuos (18 Å) que se postula que confiere cierto grado de flexibilidad y distensión a la molécula en solución. eIF4A es una proteína citoplasmática abundante. [ 22 ]

En humanos existen tres isoformas (específicamente, parálogos ) de eIF4A; I y II comparten un 95 % de similitud de aminoácidos y se han encontrado simultáneamente en el eIF4F de reticulocitos de conejo en una proporción de 4:1, respectivamente. [ 23 ] Se cree que el tercer parálogo, eIF4A III, que comparte solo un 65 % de similitud con los otros parálogos, es un componente central del complejo de unión de exones involucrado en el empalme del pre-ARNm. [ 24 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Rogers GW, Komar AA, Merrick WC (2002). eIF4A: el padrino de las helicasas de caja DEAD . Vol.  72. págs. 307–31 . doi : 10.1016/S0079-6603(02)72073-4 . ISBN  9780125400725. PMID 12206455 . {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  2. ↑ Schütz P, Bumann M, Oberholzer AE, Bieniossek C, Trachsel H, Altmann M, Baumann U (julio de 2008). "Estructura cristalina del complejo eIF4A-eIF4G de levadura: una ARN-helicasa controlada por interacciones proteína-proteína" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (28): 9564–9 . Bibcode : 2008PNAS..105.9564S . doi : 10.1073/pnas.0800418105 . PMC 2474498. PMID 18606994 .  
  3. ↑ Gingras AC, Raught B, Sonenberg N (junio de 1999). "Factores de iniciación eIF4: efectores del reclutamiento de ARNm a los ribosomas y reguladores de la traducción". Annual Review of Biochemistry . 68 (1): 913–63 . doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.913 . PMID 10872469 . 
  4. ↑ Hollams EM, Giles KM, Thomson AM, Leedman PJ (octubre de 2002). "Estabilidad del ARNm y control de la expresión génica: implicaciones para las enfermedades humanas". Neurochemical Research . 27 (10): 957–80 . doi : 10.1023/A:1020992418511 . PMID 12462398. S2CID 10737331 .  
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  6. ↑ Vargas R, Castañeda M (febrero de 1983). "Disminución dependiente de la edad en la actividad de los factores de iniciación de la síntesis de proteínas en el cerebro de la rata". Mechanisms of Ageing and Development . 21 (2): 183– 91. doi : 10.1016/0047-6374(83)90073-8 . PMID 6865504. S2CID 24826675 .  
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