E2F

E2F es un grupo de genes que codifica una familia de factores de transcripción (FT) en eucariotas superiores . Tres de ellos son activadores : E2F1, E2F2 y E2F3a. Otros seis actúan como represores : E2F3b, E2F4-8. Todos ellos participan en la regulación del ciclo celular y la síntesis de ADN en células de mamíferos . Los E2F, como FT, se unen al sitio de unión consenso TTTCCCGC (o ligeras variaciones de esta secuencia) en la secuencia promotora diana . Con la excepción de E2F6, E2F7 y E2F8, la mayoría de los miembros poseen un dominio de unión a proteínas de bolsillo , cuyo socio de unión más conocido es la proteína del retinoblastoma (pRb), y un dominio de transactivación . ^{[ 1 ]}

Diagrama esquemático de las secuencias de aminoácidos de los miembros de la familia E2F ( extremo N a la izquierda, extremo C a la derecha) que resalta las ubicaciones relativas de los dominios funcionales dentro de cada miembro:

Los genes E2F humanos incluyen:

• E2F1 , E2F2 , E2F3A , E2F4
• E2F5 , E2F6 , E2F7 , E2F8

El análisis cristalográfico de rayos X ha demostrado que la familia de factores de transcripción E2F tiene un plegamiento similar al motivo de unión al ADN de hélice alada . ^{[ 2 ]}

Los miembros de la familia E2F desempeñan un papel fundamental durante la transición G1/S en el ciclo celular de mamíferos y plantas (véase la vía del ciclo celular de KEGG ). El análisis de microarrays de ADN revela conjuntos únicos de promotores diana entre los miembros de la familia E2F, lo que sugiere que cada proteína tiene una función específica en el ciclo celular. ^{[ 3 ]} Entre las dianas transcripcionales de E2F se encuentran las ciclinas , las CDK , los reguladores de puntos de control y las proteínas de reparación y replicación del ADN. No obstante, existe una gran redundancia entre los miembros de la familia. Los embriones de ratón que carecen de E2F1, E2F2 y una de las isoformas de E2F3 pueden desarrollarse con normalidad cuando se expresa E2F3a o E2F3b. ^{[ 4 ]}

La familia E2F se divide generalmente por su función en dos grupos: activadores y represores de la transcripción. Los activadores, como E2F1, E2F2 y E2F3a, promueven y ayudan a llevar a cabo el ciclo celular, mientras que los represores lo inhiben. Sin embargo, ambos conjuntos de E2F tienen dominios similares. E2F1-6 tienen un dominio de heterodimerización DP1,2 que les permite unirse a DP1 o DP2, proteínas distantemente relacionadas con E2F. La unión con DP1,2 proporciona un segundo sitio de unión al ADN, aumentando la estabilidad de la unión de E2F. ^{[ 5 ]} La mayoría de E2F tienen un dominio de unión a proteínas de bolsillo . Las proteínas de bolsillo, como pRB y las proteínas relacionadas p107 y p130, pueden unirse a E2F cuando están hipofosforiladas. En los activadores, se ha demostrado que la unión de E2F con pRB enmascara el dominio de transactivación responsable de la activación de la transcripción. ^{[ 1 ]} En los represores E2F4 y E2F5, la unión a proteínas de bolsillo (más frecuentemente p107 y p130 que pRB) media el reclutamiento de complejos de represión para silenciar genes diana. ^{[ 6 ]} E2F6, E2F7 y E2F8 no tienen sitios de unión a proteínas de bolsillo y su mecanismo para el silenciamiento génico no está claro. Cdk4(6)/ciclina D y cdk2/ciclina E fosforilan pRB y proteínas de bolsillo relacionadas, lo que permite que se disocien de E2F. Las proteínas activadoras E2F pueden entonces transcribir genes que promueven la fase S. En células REF52, la sobreexpresión del activador E2F1 es capaz de empujar a las células quiescentes a la fase S. ^{[ 7 ]} Si bien los represores E2F4 y 5 no alteran la proliferación celular, median la detención en G1. ^{[ 3 ]}

Los niveles del activador E2F son cíclicos, con una expresión máxima durante la fase G1/S. Por el contrario, los represores E2F permanecen constantes, especialmente porque suelen expresarse en células quiescentes. En concreto, E2F5 solo se expresa en células terminalmente diferenciadas en ratones. ^{[ 3 ]} El equilibrio entre los represores y activadores E2F regula la progresión del ciclo celular. Cuando se eliminan las proteínas activadoras de la familia E2F, los represores se activan para inhibir los genes diana de E2F. ^{[ 8 ]}

La proteína supresora de tumores Rb (pRb) se une al factor de transcripción E2F1, impidiendo su interacción con la maquinaria de transcripción celular. En ausencia de pRb, E2F1 (junto con su proteína de unión DP1) media la transactivación de los genes diana de E2F1 que facilitan la transición G1/S y la fase S. E2F actúa sobre genes que codifican proteínas implicadas en la replicación del ADN (por ejemplo, ADN polimerasa , timidina quinasa , dihidrofolato reductasa y cdc6 ) y la replicación cromosómica (proteína de unión al origen de replicación HsOrc1 y MCM5 ). Cuando las células no proliferan, los sitios de unión de E2F al ADN contribuyen a la represión transcripcional. Los experimentos de huella de ADN in vivo obtenidos en los promotores de Cdc2 y B-myb demostraron la ocupación de los sitios de unión de E2F al ADN durante G0 y G1 temprano, cuando E2F se encuentra en complejos represores transcripcionales con las proteínas de bolsillo.

pRb es uno de los objetivos de la proteína E7 del virus del papiloma humano oncogénico y de la proteína E1A del adenovirus humano . Al unirse a pRb, detienen la regulación de los factores de transcripción E2F e impulsan el ciclo celular para permitir la replicación del genoma viral.

• Ciclo celular: CCNA1,2, CCND1,2, CDK2 , MYB, E2F1,2,3, TFDP1, CDC25A
• Reguladores negativos: E2F7, RB1 , TP107, TP21
• Puntos de control: TP53 , BRCA1 , 2, BUB1
• Apoptosis: TP73, APAF1, CASP3 , 7, 8, MAP3K5, 14
• Síntesis de nucleótidos: timidina quinasa (tk), timidilato sintasa (ts), DHFR
• Reparación del ADN: BARD1, RAD51, UNG1,2, FANCA, FANCC, FANCJ
• Replicación del ADN: PCNA , histona H2A, ADN polimerasa${\displaystyle \alpha }$y${\displaystyle \delta }$, RPA1,2,3, CDC6, MCM2,3,4,5,6,7

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• Factor de transcripción DP
• Diabetes tipo 3c (pancreatogénica)

• Factores de transcripción E2F en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Factor de transcripción E2F de Drosophila - La mosca interactiva
• Factor de transcripción E2F 2 de Drosophila - La mosca interactiva