histona deacetilasa

Las histonas desacetilasas ( EC 3.5.1.98 , HDAC ) son una clase de enzimas que eliminan grupos acetilo (O=C-CH₃ ₎ de un aminoácido ε-N-acetil lisina tanto en proteínas histonas como no histonas . ^{[ 2 ]} Las HDAC permiten que las histonas se enrollen más firmemente alrededor del ADN. ^{[ 3 ]} Esto es importante porque el ADN se enrolla alrededor de las histonas, y la expresión del ADN está regulada por la acetilación y la desacetilación. La acción de las HDAC es opuesta a la de las histonas acetiltransferasas . Las proteínas HDAC ahora también se denominan lisina desacetilasas (KDAC), para describir su función en lugar de su diana, que también incluye proteínas no histonas . ^{[ 4 ]} En general, suprimen la expresión génica. ^{[ 5 ]}

Junto con las acetilpoliamina amidohidrolasas y las proteínas de utilización de acetoína , las histonas deacetilasas forman una antigua superfamilia de proteínas conocida como la superfamilia de histonas deacetilasas. ^{[ 6 ]}

Las HDAC se clasifican en cuatro clases dependiendo de la homología de secuencia con las enzimas originales de la levadura y la organización de dominios: ^{[ 7 ]}

Las HDAC (excepto la clase III) contienen zinc y se conocen como histona deacetilasas dependientes de Zn²⁺. ^{[ 9 ] Presentan} un plegamiento clásico de arginasa y son estructural y mecanísticamente distintas de las sirtuinas (clase III), que se pliegan en una arquitectura de Rossmann y son dependientes ^de NAD⁺ . ^{[ 10 ]}

Las proteínas HDAC se agrupan en cuatro clases (ver arriba) según su función y similitud de secuencia de ADN. Las clases I, II y IV se consideran HDAC "clásicas" cuyas actividades son inhibidas por la tricostatina A (TSA) y tienen un sitio activo dependiente de zinc, mientras que las enzimas de clase III son una familia de proteínas dependientes de NAD ^{+ conocidas como} sirtuinas y no se ven afectadas por la TSA. ^{[ 11 ]} Los homólogos de estos tres grupos se encuentran en levaduras con los nombres: dependencia reducida de potasio 3 (Rpd3), que corresponde a la clase I; histona deacetilasa 1 (hda1), que corresponde a la clase II; y regulador de información silenciosa 2 ( Sir2 ), que corresponde a la clase III. La clase IV contiene solo una isoforma (HDAC11), que no es altamente homóloga con las enzimas de levadura Rpd3 o hda1, ^{[ 12 ]} y por lo tanto HDAC11 se asigna a su propia clase. Las enzimas de clase III se consideran un tipo de enzima separado y tienen un mecanismo de acción diferente; Estas enzimas son dependientes de NAD ⁺ , mientras que las HDAC de otras clases requieren Zn2 ⁺ como cofactor. ^{[ 13 ]}

Las HDAC se conservan a lo largo de la evolución, mostrando ortólogos en todos los eucariotas e incluso en las arqueas . Todos los eucariotas superiores, incluidos los vertebrados, las plantas y los artrópodos, poseen al menos una HDAC por clase, mientras que la mayoría de los vertebrados poseen las 11 HDAC canónicas, con la excepción de los peces óseos, que carecen de HDAC2 pero parecen tener una copia adicional de HDAC11, denominada HDAC12. Las plantas poseen HDAC adicionales en comparación con los animales, presumiblemente para llevar a cabo la regulación transcripcional más compleja que requieren estos organismos sésiles. Las HDAC parecen derivar de un dominio ancestral de unión a acetilo, ya que se han encontrado homólogos de HDAC en bacterias en forma de proteínas de utilización de acetoína (AcuC). ^{[ 3 ]}

Dentro de las HDAC de Clase I, HDAC1, 2 y 3 se encuentran principalmente en el núcleo, mientras que HDAC8 se encuentra tanto en el núcleo como en el citoplasma, y ​​también está asociada a la membrana. Las HDAC de Clase II (HDAC4, 5, 6, 7, 9 y 10) pueden entrar y salir del núcleo, dependiendo de diferentes señales. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

HDAC6 es una enzima citoplasmática asociada a microtúbulos. HDAC6 desacetila tubulina , Hsp90 y cortactina , y forma complejos con otras proteínas asociadas, por lo que participa en diversos procesos biológicos. ^{[ 16 ]}

Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDI) tienen una larga historia de uso en psiquiatría y neurología como estabilizadores del estado de ánimo y antiepilépticos, por ejemplo, el ácido valproico . En tiempos más recientes, los HDI se están estudiando como mitigadores o tratamientos para enfermedades neurodegenerativas . ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} También en los últimos años, ha habido un esfuerzo para desarrollar HDI para la terapia del cáncer. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Vorinostat (SAHA) fue aprobado por la FDA en 2006 para el tratamiento de manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de células T (LCCT) que no han respondido a tratamientos previos. Un segundo HDI, Istodax ( romidepsina ), fue aprobado en 2009 para pacientes con LCCT. Los mecanismos exactos por los cuales pueden actuar los compuestos no están claros, pero se proponen vías epigenéticas . ^{[ 32 ]} Además, un ensayo clínico está estudiando los efectos del ácido valproico en los reservorios latentes del VIH en personas infectadas. ^{[ 33 ]} Actualmente se están investigando los HDI como quimiosensibilizadores para la quimioterapia citotóxica o la radioterapia, o en asociación con inhibidores de la metilación del ADN basados ​​en la sinergia in vitro. ^{[ 34 ]} Se han desarrollado HDI selectivos de isoformas que pueden ayudar a dilucidar el papel de las isoformas individuales de HDAC. ^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 29 ]}

Los inhibidores de HDAC tienen efectos sobre proteínas no histonas relacionados con la acetilación. Los HDI pueden alterar el grado de acetilación de estas moléculas y, por lo tanto, aumentar o reprimir su actividad. Para los cuatro ejemplos dados anteriormente (ver Función ) sobre HDAC que actúan sobre proteínas no histonas, en cada uno de esos casos el inhibidor de HDAC Tricostatina A (TSA) bloquea el efecto. Se ha demostrado que los HDI alteran la actividad de muchos factores de transcripción, incluidos ACTR , cMyb , E2F1, EKLF , FEN1 , GATA, HNF-4 , HSP90, Ku70 , NFκB, PCNA , p53, RB , Runx, SF1, Sp3, STAT, TFIIE , TCF y YY1. ^{[ 38 ] [ 39 ]}

Se ha demostrado en ratones que el cuerpo cetónico β-hidroxibutirato aumenta la expresión génica de FOXO3a mediante la inhibición de la histona deacetilasa. ^{[ 40 ]}

Los inhibidores de la histona deacetilasa pueden modular la latencia de algunos virus, lo que resulta en su reactivación. ^{[ 41 ]} Se ha demostrado que esto ocurre, por ejemplo, con una infección latente por el virus del herpes humano tipo 6 .

Los inhibidores de la histona deacetilasa han mostrado actividad contra ciertas especies y estadios de Plasmodium , lo que podría indicar su potencial en el tratamiento de la malaria. Se ha demostrado que los inhibidores de la histona deacetilasa acumulan la histona H3K9/H3K14 acetilada, un objetivo posterior de las HDAC de clase I. ^{[ 42 ]}

• Histona acetiltransferasa (HAT)
• inhibidor de la histona deacetilasa
• Histona metiltransferasa (HMT)
• Enzimas modificadoras de histonas
• Control de la ARN polimerasa por la estructura de la cromatina

• Histona + desacetilasa en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Animación en Merck