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Enzimas modificadoras de histonas

El ADN se enrolla alrededor de las histonas para formar nucleosomas . Los nucleosomas se representan como " cuentas en un collar ", con la distinción entre eucromatina y heteroc...

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El ADN se enrolla alrededor de las histonas para formar nucleosomas . Los nucleosomas se representan como " cuentas en un collar ", con la distinción entre eucromatina y heterocromatina .
Las unidades básicas de la estructura de la cromatina .

Las enzimas modificadoras de histonas son enzimas involucradas en la modificación de sustratos de histonas después de la traducción de proteínas y afectan procesos celulares incluyendo la expresión génica . [ 1 ] [ 2 ] Para almacenar de forma segura el genoma eucariota , el ADN se enrolla alrededor de cuatro proteínas histonas centrales (H3, H4, H2A, H2B), que luego se unen para formar nucleosomas . Estos nucleosomas se pliegan aún más en cromatina altamente condensada , lo que hace que el material genético del organismo sea mucho menos accesible a los factores necesarios para la transcripción génica , la replicación del ADN , la recombinación y la reparación . [ 3 ] [ 4 ] Posteriormente, los organismos eucariotas han desarrollado mecanismos intrincados para superar esta barrera represiva impuesta por la cromatina a través de la modificación de histonas , un tipo de modificación postraduccional que generalmente implica la unión covalente de ciertos grupos a residuos de histonas. Una vez añadidos a la histona, estos grupos (directa o indirectamente) inducen una conformación de histona laxa y abierta, eucromatina , o una conformación de histona compacta y cerrada, heterocromatina . La eucromatina indica transcripción y expresión génica activas , ya que el ligero empaquetamiento de las histonas permite la entrada de proteínas implicadas en el proceso de transcripción. Por lo tanto, la heterocromatina compacta indica la ausencia de expresión génica. [ 4 ]

Aunque existen varias modificaciones postraduccionales distintas para las histonas , las cuatro modificaciones de histonas más comunes incluyen acetilación , [ 5 ] metilación , [ 6 ] fosforilación [ 7 ] y ubiquitinación . [ 8 ] Las enzimas modificadoras de histonas que inducen una modificación (por ejemplo, añadir un grupo funcional ) se denominan escritoras, mientras que las enzimas que revierten las modificaciones se denominan borradoras. Además, existen muchas modificaciones de histonas poco comunes, incluidas la O -GlcNAcilación , [ 9 ] sumoilación , [ 10 ] ADP-ribosilación , [ 11 ] citrulinación [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] y la isomerización de prolina . [ 15 ] Para un ejemplo detallado de modificaciones de histonas en la regulación de la transcripción, consulte el control de la ARN polimerasa por la estructura de la cromatina y la tabla " Ejemplos de modificaciones de histonas en la regulación transcripcional ".

Modificaciones comunes de las histonas

Las cuatro modificaciones de histonas comunes y sus respectivas enzimas escritoras y borradoras se muestran en la tabla siguiente. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Acetilación

El estado dinámico de acetilación/desacetilación de histonas está regulado por las enzimas HAT y HDAC ; la acetilación de las histonas altera la accesibilidad de la cromatina.

La acetilación de histonas , o la adición de un grupo acetilo a las histonas, es facilitada por las histona acetiltransferasas (HAT) , que actúan sobre los residuos de lisina (K) en la cola N-terminal de la histona. Las histona desacetilasas (HDAC) facilitan la eliminación de dichos grupos. La carga positiva de una histona siempre se neutraliza tras la acetilación, creando eucromatina que aumenta la transcripción y la expresión del gen diana. [ 16 ] Los residuos de lisina 9, 14, 18 y 23 de la histona central H3 y los residuos 5, 8, 12 y 16 de H4 son diana de la acetilación. [ 17 ] [ 18 ]

Metilación

La metilación de histonas implica la adición de grupos metilo a las histonas, principalmente en los residuos de lisina (K) o arginina (R) . La adición y eliminación de grupos metilo es llevada a cabo por las histona metiltransferasas (HMT) y las histona desmetilasas (KDM), respectivamente. La metilación de histonas es responsable de la activación o represión de genes, dependiendo del sitio diana, y desempeña un papel importante en el desarrollo y el aprendizaje. [ 19 ]

Fosforilación

El grupo fosforilo se muestra en azul.

La fosforilación de histonas ocurre cuando se añade un grupo fosforilo a una histona . Las quinasas de proteínas (PTK) catalizan la fosforilación de histonas y las fosfatasas de proteínas (PP) catalizan la desfosforilación de histonas. Al igual que la acetilación de histonas, la fosforilación de histonas neutraliza la carga positiva de las histonas, lo que induce la eucromatina y aumenta la expresión génica. La fosforilación de histonas ocurre en los residuos de aminoácidos serina (S) , treonina (T) y tirosina (Y), principalmente en las colas N-terminales de las histonas.

Además, se ha descubierto que la fosforilación de las histonas desempeña un papel en la reparación del ADN y la condensación de la cromatina durante la división celular . [ 20 ] Un ejemplo de ello es la fosforilación de S139 en las histonas H2AX , que es necesaria para reparar las roturas de doble cadena en el ADN. [ 20 ]

Ubiquitinación

La ubiquitinación es una modificación postraduccional que implica la adición de proteínas ubiquitina a las proteínas diana. Las histonas suelen ubiquitinarse con una molécula de ubiquitina (monoubiquitinación), pero también pueden modificarse con cadenas de ubiquitina (poliubiquitinación), ambas con efectos variables sobre la transcripción génica. [ 21 ] Las ubiquitina ligasas añaden estas proteínas ubiquitina, mientras que las enzimas desubiquitinantes (DUB) las eliminan. [ 22 ] La ubiquitinación de la histona central H2A generalmente reprime la expresión génica, ya que impide la metilación en H3K4, mientras que la ubiquitinación de H2B es necesaria para la metilación de H3K4 y puede conducir tanto a la activación como a la represión génica. Además, la ubiquitinación de histonas está relacionada con el mantenimiento genómico, ya que la ubiquitinación de la histona H2AX participa en el reconocimiento del daño del ADN en roturas de doble cadena . [ 23 ]

Modificaciones de histonas poco comunes

En la tabla siguiente se enumeran otras modificaciones de histonas poco frecuentes y sus efectos. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

O-GlcNAcilación

Un residuo de treonina O-GlcNAcilada . El grupo GlcNAc se muestra en rojo, mientras que la treonina modificada se muestra en negro.

Se sabe que la presencia de O-GlcNAcilación (O-GlcNAc) en los residuos de histonas de serina (S) y treonina (T) media otras modificaciones postranscripcionales de las histonas. La adición y eliminación de grupos GlcNAc son realizadas por la O-GlcNAc transferasa (OGT) y la O-GlcNAcasa (OGA) , respectivamente. Si bien nuestra comprensión de estos procesos es limitada, se ha descubierto que la GlcNAcilación de S112 en la histona central H2B promueve la monoubiquitinación de K120. [ 24 ] De manera similar, OGT se asocia con el complejo HCF1 , que interactúa con BAP1 para mediar la desubiquitinación de H2A. OGT también participa en la trimetilación de H3K27 y crea un complejo correpresor para promover la desacetilación de histonas al unirse a SIN3A . [ 25 ]

Sumoilación

La SUMOilación se refiere a la adición de proteínas SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier) ​​a las histonas. La SUMOilación implica la unión covalente entre las proteínas SUMO y los residuos de lisina (K) de las histonas y se lleva a cabo en tres pasos principales mediante tres enzimas respectivas: activación a través de SUMO E1, conjugación a través de SUMO E2 y ligación a través de SUMO E3. En humanos, SUMO E1 se ha identificado como el heterodímero SAE1 / SAE2 , SUMO E2 se conoce como UBE2I , y la función de SUMO E3 podría ser la de un complejo multiproteico desempeñado por varias enzimas diferentes. [ 26 ]

La SUMOilación afecta el estado de la cromatina (relajación) de la histona e influye en el ensamblaje de factores de transcripción en promotores genéticos, lo que conduce a la represión o activación transcripcional según el sustrato. [ 27 ] La SUMOilación también participa en las principales vías de reparación del ADN: reparación por escisión de bases , reparación por escisión de nucleótidos , unión de extremos no homólogos y reparación por recombinación homóloga . Además, la SUMOilación facilita la síntesis translesional propensa a errores . [ 28 ]

ADP-ribosilación

Un grupo ribosa de adenosina difosfato .

La ADP-ribosilación (ADPr) define la adición de uno o más grupos de adenosina difosfato ribosa (ADP-ribosa) a una proteína . [ 29 ] La ADPr es un mecanismo importante en la regulación génica que afecta la organización de la cromatina, la unión de factores de transcripción y el procesamiento del ARNm a través de las enzimas poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) . Existen múltiples tipos de proteínas PARP, pero la subclase de proteínas PARP dependientes del ADN, que incluye PARP-1, PARP-2 y PARP-3, interactúa con las histonas. [ 30 ] La enzima PARP-1 es la más prominente de estas tres proteínas en el contexto de la regulación génica e interactúa con las cinco proteínas histonas. [ 31 ]

Al igual que las PARP 2 y 3, la actividad catalítica de PARP-1 se activa mediante fragmentos de ADN discontinuos , fragmentos de ADN con roturas de cadena simple . PARP-1 se une a las histonas cerca del eje por donde el ADN entra y sale del nucleosoma y, además, interactúa con numerosas proteínas asociadas a la cromatina, lo que permite una asociación indirecta con la cromatina. [ 30 ] Tras unirse a la cromatina, PARP-1 produce marcas represivas en las histonas que pueden alterar el estado conformacional de las histonas e inhibir la expresión génica para que pueda tener lugar la reparación del ADN . Otras vías de regulación de la transcripción por PARP-1 incluyen actuar como corregulador de la transcripción , la regulación del ARN y la modulación de la metilación del ADN mediante la inhibición de la ADN metiltransferasa Dnmt1 . [ 30 ] [ 32 ]

Citrulinación

El aminoácido arginina (izquierda) se convierte en citrulina (derecha) mediante el proceso de citrulinación .

La citrulinación , o deiminación, es el proceso por el cual el aminoácido arginina (R) se convierte en citrulina . Las deiminasas de arginina de proteínas (PAD) reemplazan el grupo cetimina de la arginina por un grupo cetona para formar la citrulina. PAD4 es la desaminasa involucrada en la modificación de histonas y convierte la arginina en citrulina en las histonas H3 y H4; dado que la metilación de la arginina en estas histonas es importante para la activación transcripcional, la citrulinación de ciertos residuos puede causar la eventual pérdida de metilación, lo que lleva a una disminución de la transcripción génica; [ 33 ] se ha identificado la citrulinación específica de los residuos H3R2, H3R8, H3R17 y H3R26 en células de cáncer de mama. [ 34 ] Según investigaciones realizadas en 2019, se cree que este proceso es irreversible. [ 35 ]

Isomerización de prolina

Isomerización trans-cis de prolina por una enzima PPIasa .

La isomerización implica la transformación de una molécula para que adopte una conformación estructural diferente; la isomerización de la prolina desempeña un papel fundamental en la modificación de las colas de las histonas. [ 36 ] Fpr4 es la enzima prolil isomerasa (PPIasa) que convierte el aminoácido prolina (P) en las histonas entre las conformaciones cis y trans . Si bien Fpr4 tiene actividad catalítica sobre varias prolinas en la región N-terminal de la histona central H3 (P16, P30 y P38), se une con mayor facilidad a P38. [ 37 ]

La histona H3P38 se encuentra cerca del residuo de lisina (K) H3K36, y los cambios en P38 pueden afectar el estado de metilación de K36. Los dos posibles isómeros de P38, cis y trans, causan efectos diferenciales opuestos entre sí. La posición cis induce la compactación de las histonas y disminuye la capacidad de las proteínas para unirse al ADN, lo que impide la metilación de K36 y reduce la transcripción génica. Por el contrario, la posición trans de P38 promueve una conformación de histona más abierta, lo que permite la metilación de K36 y conduce a un aumento de la transcripción génica. [ 36 ]

Papel en la investigación

Cáncer

Las alteraciones en las funciones de las enzimas modificadoras de histonas desregulan el control de los procesos basados ​​en la cromatina, lo que finalmente conduce a la transformación oncogénica y al cáncer . [ 38 ] Tanto la metilación del ADN como las modificaciones de las histonas muestran patrones de distribución en las células cancerosas. [ 39 ] [ 40 ] Estas alteraciones epigenéticas pueden ocurrir en diferentes etapas de la tumorigénesis y, por lo tanto, contribuir tanto al desarrollo como a la progresión del cáncer. [ 40 ]

Otras investigaciones

Se ha demostrado que la deficiencia de vitamina B12 en ratones altera la expresión de enzimas modificadoras de histonas en el cerebro, lo que conduce a cambios de comportamiento y reprogramación epigenética . [ 41 ] Las evidencias también muestran la importancia de las HDAC en la regulación del metabolismo lipídico y otras vías metabólicas que desempeñan un papel en la fisiopatología de los trastornos metabólicos. [ 42 ]

Véase también

Referencias

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