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Histona deacetilasa 2

La histona deacetilasa 2 ( HDAC2 ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen HDAC2 . [ 5 ] Pertenece a la clase de enzimas histona deacetilasas , responsables de l...

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La histona deacetilasa 2 ( HDAC2 ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen HDAC2 . [ 5 ] Pertenece a la clase de enzimas histona deacetilasas , responsables de la eliminación de grupos acetilo de los residuos de lisina en la región N-terminal de las histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4). Por ello, desempeña un papel importante en la expresión génica al facilitar la formación de complejos represores de la transcripción y, por esta razón, a menudo se considera una diana importante para la terapia contra el cáncer. [ 6 ]

Aunque se ha estudiado cuidadosamente la función de la clase a la que pertenece HDAC2, aún no se ha dilucidado el mecanismo por el cual HDAC2 interactúa con las histonas deacetilasas de otras clases. HDAC2 está regulada principalmente por la proteína quinasa 2 (CK2) y la proteína fosfatasa 1 (PP1) , pero el análisis bioquímico sugiere que su regulación es más compleja (como lo demuestra la coexistencia de HDAC1 y HDAC2 en tres complejos proteicos distintos). [ 7 ] En esencia, el mecanismo por el cual se regula HDAC2 aún no está claro debido a sus diversas interacciones, aunque se ha propuesto un mecanismo que involucra al factor p300/CBP asociado y a HDAC5 en el contexto de la reprogramación cardíaca. [ 8 ]

En general, se considera que la HDAC2 es una diana potencial para el tratamiento de diversas enfermedades, debido a su implicación en la progresión del ciclo celular. En concreto, se ha demostrado que la HDAC2 desempeña un papel en la hipertrofia cardíaca , [ 8 ] la enfermedad de Alzheimer , [ 9 ] la enfermedad de Parkinson , [ 10 ] la leucemia mieloide aguda (LMA), [ 11 ] el osteosarcoma [ 12 ] y el cáncer de estómago . [ 13 ]

Estructura y mecanismo

Esta imagen muestra la estructura de la enzima HDAC2. Los dos anillos de benceno consecutivos forman el bolsillo del pie, mientras que el anillo de benceno simple forma el tubo lipofílico.

La HDAC2 pertenece a la primera clase de histona deacetilasas. El sitio activo de la HDAC2 contiene un ion Zn²⁺ coordinado al grupo carbonilo de un sustrato de lisina y una molécula de agua. El ion metálico facilita el ataque nucleofílico del grupo carbonilo por la molécula de agua coordinada, lo que conduce a la formación de un intermedio tetraédrico. Este intermedio se estabiliza momentáneamente mediante interacciones de enlaces de hidrógeno y coordinación metálica, hasta que finalmente colapsa, resultando en la desacetilación del residuo de lisina. [ 14 ]

El sitio activo de HDAC2 consta de un tubo lipofílico que va desde la superficie hasta el centro catalítico y una cavidad que contiene principalmente moléculas de agua. El sitio activo está conectado a Gly154, Phe155, His183, Phe210 y Leu276. La cavidad está conectada a Tyr29, Met35, Phe114 y Leu144. [ 15 ]

Función

Este producto génico pertenece a la familia de las histonas deacetilasas . Las histonas deacetilasas actúan mediante la formación de grandes complejos multiproteicos y son responsables de la desacetilación de los residuos de lisina en la región N-terminal de las histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4). Esta proteína también forma complejos represores transcripcionales al asociarse con diversas proteínas, incluido YY1, un factor de transcripción con dedos de zinc de mamíferos. Por lo tanto, desempeña un papel importante en la regulación transcripcional, la progresión del ciclo celular y los eventos del desarrollo. [ 16 ]

Relevancia de la enfermedad

Hipertrofia cardíaca

Se ha demostrado que la HDAC2 desempeña un papel en la vía reguladora de la hipertrofia cardíaca. Se ha observado que las deficiencias en HDAC2 atenúan la hipertrofia cardíaca en corazones expuestos a estímulos hipertróficos. Sin embargo, en ratones transgénicos con HDAC2 y glucógeno sintasa quinasa 3 beta (Gsk3beta) inactivada, se observó hipertrofia con mayor frecuencia. En ratones con enzimas Gsk3beta activadas y deficiencias en HDAC2, se observó una mayor sensibilidad al estímulo hipertrófico. Los resultados sugieren funciones reguladoras de la HDAC2 y la Gsk3beta. [ 17 ]

La enzima HDAC2 ataca un residuo de lisina.

Se han propuesto mecanismos mediante los cuales HDAC2 responde al estrés hipertrófico, aunque no se ha alcanzado un consenso general. Un mecanismo sugerido plantea la fosforilación de HDAC2 dependiente de la caseína quinasa , mientras que un mecanismo más reciente sugiere la acetilación regulada por el factor p300/CBP asociado y HDAC5 . [ 8 ]

enfermedad de Alzheimer

Se ha descubierto que los pacientes con enfermedad de Alzheimer experimentan una disminución en la expresión de genes neuronales. [ 18 ] Además, un estudio reciente halló que la inhibición de HDAC2 a través de c-Abl por fosforilación de tirosina previno los deterioros cognitivos y conductuales en ratones con enfermedad de Alzheimer. [ 19 ] Los resultados del estudio respaldan el papel de c-Abl y HDAC2 en la vía de señalización de la expresión génica en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Actualmente, los esfuerzos para sintetizar un inhibidor de HDAC2 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se basan en un farmacóforo con cuatro características: un aceptor de enlaces de hidrógeno, un donador de enlaces de hidrógeno y dos anillos aromáticos. [ 9 ]

enfermedad de Parkinson

Los inhibidores de HDAC se han considerado un tratamiento potencial para enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson . La enfermedad de Parkinson suele ir acompañada de un aumento en el número de proteínas microgliales en la sustancia negra del cerebro. La evidencia in vivo ha demostrado una correlación entre el número de proteínas microgliales y la sobreexpresión de HDAC2. [ 10 ] Por lo tanto, se cree que los inhibidores de HDAC2 podrían ser eficaces para tratar la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el cerebro iniciada por la microglía.

Terapia contra el cáncer

Se ha estudiado el papel de HDAC2 en diversas formas de cáncer, como el osteosarcoma, el cáncer gástrico y la leucemia mieloide aguda. Un estudio reciente descubrió una disminución en la formación de metástasis en modelos de ratón que desarrollan cáncer de páncreas cuando se eliminó genéticamente el ortólogo murino Hdac2 . [ 20 ] La investigación actual se centra en la creación de inhibidores que reduzcan la sobreexpresión de HDAC2.

Factor antiviral de la influenza

HDAC2 participa en la regulación del transductor de señal y activador de la transcripción I (STAT1) y de genes estimulados por interferón, como la viperina. Esto demuestra que HDAC2 podría ser un componente de la respuesta antiviral innata celular. Para eludir el potencial antiviral, el virus de la influenza A desregula HDAC2 induciendo su degradación por el proteasoma. [ 21 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la histona deacetilasa 2 interactúa con:

Véase también

Referencias

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