BUB3

La proteína de punto de control mitótico BUB3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen BUB3 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Bub3 es una proteína implicada en la regulación del punto de control del ensamblaje del huso (SAC) ; aunque BUB3 no es esencial en levaduras, sí lo es en eucariotas superiores . Como una de las proteínas del punto de control, Bub3 retrasa el inicio irreversible de la anafase mediante la dirección de la localización del cinetocoro durante la prometafase ^{[ 5 ]} para lograr la biorientación. Al dirigir la interacción cinetocoro-microtúbulo, esto asegura la correcta (y, por consiguiente, biorientada) unión de los cromosomas antes de la anafase. Bub3 y sus proteínas relacionadas que forman el punto de control del ensamblaje del huso (SAC) inhiben la acción del complejo promotor de la anafase (APC) , previniendo la entrada temprana en la anafase y la salida de la mitosis; esto sirve como mecanismo para la fidelidad de la segregación cromosómica. ^{[ 7 ]}

Bub3 es un componente crucial en la formación del complejo de ensamblaje del huso mitótico, que forma un complejo con otras proteínas importantes. ^{[ 8 ]} Para la correcta segregación de las células, es necesario que todos los husos mitóticos se unan correctamente al cinetocoro de cada cromosoma. Esto está controlado por el complejo de punto de control del huso mitótico, que funciona como una respuesta de retroalimentación. ^{[ 8 ]} Si hay una señal de un defecto en la unión, la mitosis se detendrá para asegurar que todos los cromosomas tengan una unión anfitélica a los husos. Después de que se corrige el error, la célula pasará a la anafase. El complejo de proteínas que regula la detención celular son BUB1 , BUB2 , BUB3 (esta proteína), Mad1 , Mad2 , Mad3 y MPS1 . ^{[ 8 ]}

En los cinetocoros no unidos, un complejo formado por BubR1 , Bub3 y Cdc20 interactúa con el complejo Mad2-Cdc20 para inhibir el APC, inhibiendo así la formación de ^Cdc20 activo del APC . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Bub3 se une constitutivamente a BubR1; en esta disposición, Bub3 actúa como un componente clave del SAC en la formación de un complejo inhibidor. ^{[ 11 ]} La securina y la ciclina B también se estabilizan antes de la transición de la anafase por los cinetocoros no unidos. ^{[ 12 ]} La estabilización de la ciclina y la securina previene la degradación que conduciría a la separación irreversible y rápida de las cromátidas hermanas .

La formación de estos "complejos inhibidores" y sus pasos alimentan una señal de "espera" antes de la activación de la separasa ; en la etapa previa a la anafase, la securina inhibe la actividad de la separasa y mantiene el complejo de cohesión . ^{[ 7 ]}

La estructura cristalina de Bub3 indica una proteína con estructura de hélice beta de siete aspas y presencia de repeticiones WD40 , donde cada aspa está formada por cuatro hebras de lámina beta antiparalelas organizadas alrededor de un canal cónico. Los datos de mutación sugieren varias superficies de interacción importantes para la formación del SAC, en particular los triptófanos conservados (en los aspas 1 y 3) y las secuencias VAVE conservadas en el aspa 5.

Rae1 (un factor de exportación de ARNm), otro miembro de la familia de proteínas WD40 , muestra una alta conservación de secuencia con la de Bub3. Ambos se unen a motivos de secuencia de unión a Gle2p (GLEBS); mientras que Bub3 se une específicamente a Mad3 y Bub1 , Rae1 tiene una unión más inespecífica, ya que se une tanto al complejo del poro nuclear como a Bub1. Esto indica una similitud en la interacción de Bub3 y Rae1 con Bub1. ^{[ 13 ]}

Se ha demostrado que BUB3 interactúa con BUB1B , ^{[ 5 ] [ 14 ] [ 15 ]} HDAC1 ^{[ 16 ]} y la histona deacetilasa 2. ^{[ 16 ]}

Se ha demostrado que Bub3 forma complejos con Mad1 -Bub1 y con Cdc20 (cuya interacción no requiere cinetocoros intactos). Además, se ha demostrado que se une a Mad2 y Mad3. ^{[ 11 ] [ 17 ]}

Bub3 dirige la localización de Bub1 en el cinetocoro para activar el SAC. ^{[ 5 ]} Tanto en Saccharomyces cerevisiae como en metazoos, se ha demostrado que Bub3 se une a BubR1 y Bub1. ^{[ 7 ]}

Se ha determinado que los componentes esenciales para el punto de control del ensamblaje del huso mitótico en la levadura son Bub1, Bub3, Mad1, Mad2, Mad3 y la proteína Mps1 (una quinasa), cuya importancia está en aumento.

Cuando se activa el SAC, se activa la producción del complejo Bub3-Cdc20. Una vez completada la unión del cinetocoro, los complejos del punto de control del huso (incluido el BubR1-Bub3) experimentan una disminución en su concentración. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Bub3 también actúa como regulador, ya que afecta la unión de Mad3 a Mad2. ^{[ 11 ]}

El análisis estructural y de secuencia indicó la existencia de tres regiones conservadas denominadas repeticiones WD40. La mutación de uno de estos motivos ha demostrado una capacidad reducida de Bub3 para interactuar con Mad2, Mad3 y Cdc20. Los datos estructurales sugieren que Bub3 actúa como una plataforma que media la interacción de los complejos proteicos SAC. ^{[ 11 ] [ 13 ]}

BUB3 forma un complejo con BUB1 (complejo BUB1/BUB3) para inhibir el complejo promotor de la anafase o ciclosoma (APC/C) tan pronto como se activa el punto de control del ensamblaje del huso. BUB3 también fosforila:

• CDC20 (activador) y, por lo tanto, inhibe la actividad de la ubiquitina ligasa de APC/C.
• MAD1L1, que normalmente interactúa con BUB1 y BUBR1, y a su vez el complejo BUB1/BUB3 interactúa con MAD1L1.

Otra función de BUB3 es promover la correcta unión entre el cinetocoro y los microtúbulos (K-MT) cuando el punto de control del ensamblaje del huso está activo. Desempeña un papel en la localización del cinetocoro de BUB1.

BUB3 actúa en la meiosis del ovocito como regulador de la segregación cromosómica.

Los defectos en BUB3 en el ciclo celular pueden contribuir a las siguientes enfermedades: ^{[ 8 ]}

• carcinoma hepatocelular
• cáncer gástrico
• cáncer de mama
• cáncer de cuello uterino
• poliposis adenomatosa
• osteosarcoma cáncer de mama familiar
• cervicitis por glioblastoma
• carcinoma de cáncer de pulmón
• poliposis por E. coli

• Ubicación del genoma humano BUB3 y página con detalles del gen BUB3 en el navegador genómico de UCSC .