CDC20

La proteína homóloga 20 del ciclo de división celular es un regulador esencial de la división celular que está codificado por el gen CDC20 ^{[ 5 ] [ 6 ]} en humanos. Hasta donde sabemos, su función más importante es activar el complejo promotor de la anafase (APC/C), un gran complejo de 11-13 subunidades que inicia la separación de las cromátidas y la entrada en la anafase . El complejo proteico APC/C ^Cdc20 tiene dos objetivos principales posteriores. En primer lugar, dirige la securina para su destrucción, lo que permite la destrucción eventual de la cohesina y, por lo tanto, la separación de las cromátidas hermanas. También dirige las ciclinas de la fase S y M (S/M) para su destrucción, lo que inactiva las quinasas dependientes de ciclinas S/M (Cdks) y permite que la célula salga de la mitosis . Una proteína estrechamente relacionada, el homólogo 1 de Cdc20 (Cdh1), desempeña un papel complementario en el ciclo celular .

CDC20 parece actuar como una proteína reguladora que interactúa con muchas otras proteínas en múltiples puntos del ciclo celular. Es necesaria para dos procesos dependientes de microtúbulos: el movimiento nuclear previo a la anafase y la separación de los cromosomas. ^{[ 7 ]}

CDC20, junto con otras proteínas Cdc, fue descubierta a principios de la década de 1970 cuando Hartwell y sus colegas crearon mutantes del ciclo de división celular que no lograban completar los eventos principales del ciclo celular en la cepa de levadura S. cerevisiae . ^{[ 8 ]} Hartwell encontró mutantes que no entraban en anafase y, por lo tanto, no podían completar la mitosis; este fenotipo se pudo rastrear hasta el gen CDC20. ^{[ 9 ]} Sin embargo, incluso después de que finalmente se dilucidó la bioquímica de la proteína, el papel molecular de CDC20 siguió siendo esquivo hasta el descubrimiento del APC/C en 1995. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

CDC20 es una proteína relacionada con la subunidad beta de las proteínas G heterotriméricas . Cerca de su extremo C-terminal contiene siete repeticiones WD40 , que son múltiples motivos estructurales cortos de aproximadamente 40 aminoácidos que suelen participar en la unión con complejos proteicos más grandes. En el caso de CDC20, se organizan en una hélice beta de siete aspas. La proteína CDC20 humana tiene aproximadamente 499 aminoácidos y contiene al menos cuatro sitios de fosforilación cerca del extremo N-terminal . Entre estos sitios de fosforilación, que desempeñan funciones reguladoras, se encuentran la caja C, la caja KEN, el motivo de interacción con Mad2 y la caja Cry. Tanto la caja KEN como la caja Cry son secuencias importantes de reconocimiento y degradación para el complejo APC/C ^Cdh1 (véase más adelante).

Se ha demostrado que CDC20 interactúa con:

• ANAPC7 ^{[ 12 ] [ 13 ]}
• BUB1B , ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}
• CDC16 , ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 19 ]}
• CDC27 , ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 16 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}
• Ciclina A1 , ^{[ 23 ]}
• FBXO5 , ^{[ 24 ]}
• HDAC1 , ^{[ 25 ]}
• HDAC2 , ^{[ 25 ]} y
• MAD2L1 . ^{[ 13 ] [ 16 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

Sin embargo, la interacción más importante de CDC20 es con el Complejo Promotor de la Anafase (APC/C). El APC/C es una gran ubiquitina ligasa E3 que desencadena la transición de metafase a anafase marcando proteínas específicas para su degradación. Los dos objetivos principales del APC/C son las ciclinas S/M y la proteína securina. Las ciclinas S/M activan las quinasas dependientes de ciclinas (Cdks), que tienen una amplia gama de efectos posteriores que guían a la célula a través de la mitosis. Deben degradarse para que las células salgan de la mitosis. La securina es una proteína que inhibe la separasa , la cual a su vez inhibe la cohesina, una proteína que mantiene unidas las cromátidas hermanas. Por lo tanto, para que la anafase progrese, la securina debe ser inhibida para que la cohesina pueda ser escindida por la separasa. Estos procesos dependen tanto del APC/C como del CDC20: Cuando las Cdks fosforilan el APC/C, el CDC20 puede unirse y activarlo, permitiendo tanto la degradación de las Cdks como la escisión de la cohesina. La actividad del APC/C depende del CDC20 (y del Cdh1), porque el CDC20 a menudo se une directamente a los sustratos del APC/C. ^{[ 32 ]} De hecho, se cree que el CDC20 y el Cdh1 (véase más adelante) son receptores de los motivos KEN-box y D-box en los sustratos. ^{[ 33 ]} Sin embargo, estas secuencias normalmente no son suficientes para la ubiquitinación y la degradación; aún queda mucho por aprender sobre cómo el CDC20 se une a su sustrato.

El complejo APC/C ^Cdc20 se autorregula para estar presente durante los momentos adecuados del ciclo celular. Para que CDC20 se una al APC/C, subunidades específicas de APC/C deben ser fosforiladas por Cdk1 (entre otras Cdks). Por lo tanto, cuando la actividad de cdk es alta en la mitosis, y la célula debe prepararse para entrar en anafase y salir de la mitosis, el complejo APC/C ^Cdc20 se activa. Una vez activo, APC/C ^Cdc20 promueve la degradación de las Cdks inactivando las ciclinas S/M. La degradación de Cdk produce tasas más bajas de fosforilación de APC/C y, por lo tanto, tasas más bajas de unión de CDC20. De esta manera, el complejo APC/C ^Cdc20 se inactiva al final de la mitosis. ^{[ 34 ]} Sin embargo, debido a que la célula no entra inmediatamente en el ciclo celular, las Cdks no pueden reactivarse inmediatamente. Diversos mecanismos inhiben las Cdk en G1: se expresan proteínas inhibidoras de Cdk y se reduce la expresión del gen de la ciclina. Es importante destacar que la acumulación de ciclina también se previene mediante Cdh1. ^{[ 34 ]}

El homólogo 1 de CDC20 (Cdh1) desempeña un papel complementario al de CDC20 en la progresión del ciclo celular. Durante la actividad de APC/C ^Cdc20 , Cdh1 se fosforila y no puede unirse a APC/C. Sin embargo, tras la metafase, las Cdks S/M son inactivadas por APC/C ^Cdc20 , y Cdh1 puede existir en un estado no fosforilado y unirse a APC/C. Esto permite que APC/C continúe degradando las ciclinas S/M (y, por lo tanto, las Cdks S/M) hasta que sean necesarias de nuevo en la siguiente fase S. ¿Cómo pueden reaparecer las ciclinas S/M para guiar a la célula hacia la mitosis? APC/C ^Cdc20 no reconoce las ciclinas G1/S. Su concentración aumenta durante G1, activando las Cdks G1/S, que a su vez fosforilan Cdh1 y liberan gradualmente la inhibición sobre las ciclinas S/M. ^{[ 34 ]}

CDC20 también forma parte del punto de control del ensamblaje del huso (SAC) y está regulado por él. Este punto de control garantiza que la anafase solo se inicie cuando los centrómeros de todas las cromátidas hermanas alineadas en la placa metafásica estén correctamente unidos a los microtúbulos. El punto de control se mantiene activo por cualquier centrómero no unido; la anafase solo comenzará cuando todos los centrómeros estén unidos. El complejo APC/C ^Cdc20 es un objetivo importante del SAC, que consta de varias proteínas diferentes, incluidas Mad2, Mad3(BubR1) y Bub3. De hecho, estas tres proteínas, junto con CDC20, probablemente forman el complejo del punto de control mitótico (MCC), que inhibe el complejo APC/C ^Cdc20 para que la anafase no pueda comenzar prematuramente. Además, Bub1 fosforila e inhibe directamente a CDC20, mientras que en levaduras Mad2 y Mad3, cuando se unen a CDC20, desencadenan su autoubiquitinación. ^{[ 35 ]}

La expresión de CDC20 suele estar elevada en tejidos cancerosos de diversos tipos de cáncer. Se correlaciona con la agresividad en el cáncer de mama: niveles más altos se asocian con peores resultados. También se ha observado sobreexpresión de CDC20 en cánceres de pulmón, gástrico y pancreático. En los cánceres gástrico y pancreático, los niveles más altos se correlacionan con el tamaño del tumor , el grado histológico (la anormalidad de las células) y las metástasis en los ganglios linfáticos . En el cáncer colorrectal y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas , se asocia con el estadio del cáncer y, por lo tanto, se ha propuesto como biomarcador para ayudar a predecir el pronóstico de las personas con cualquiera de estos tipos de cáncer. ^{[ 36 ]}

• Ubicación del genoma humano CDC20 y página de detalles del gen CDC20 en el navegador genómico de UCSC .