Sirtuina

Las sirtuinas son una familia de proteínas de señalización involucradas en la regulación metabólica . ^{[ 2 ] [ 3 ]} Son antiguas en la evolución animal y parecen poseer una estructura altamente conservada en todos los reinos de la vida. ^{[ 2 ]} Químicamente, las sirtuinas son una clase de proteínas que poseen actividad mono- ADP-ribosiltransferasa o deacilasa , incluyendo actividad desacetilasa, desuccinilasa , demalonilasa , demiristoilasa y depalmitoilasa . ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} El nombre Sir2 proviene del gen de levadura ' silencioso regulación de la información del tipo de apareamiento 2 ' , ^{[ 7 ]} el gen responsable de la regulación celular en la levadura .

La proteína Sir2 de levadura y algunas sirtuinas, pero no todas, son desacetilasas de proteínas . A diferencia de otras desacetilasas de proteínas conocidas, que simplemente hidrolizan residuos de acetil - lisina , la reacción de desacetilación mediada por sirtuinas acopla la desacetilación de lisina a la hidrólisis de NAD +. ^{[ 8 ]} Esta hidrólisis produce O-acetil-ADP- ribosa , el sustrato desacetilado, y nicotinamida , que es un inhibidor de la actividad de la sirtuina.

Las sirtuinas que desacetilan las histonas son estructural y mecánicamente distintas de otras clases de histonas desacetilasas (clases I, IIA, IIB y IV), que tienen un plegamiento proteico diferente y utilizan Zn ²⁺ como cofactor . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Las sirtuinas son una familia de proteínas de señalización implicadas en la regulación metabólica. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Son antiguas en la evolución animal y parecen poseer una estructura altamente conservada en todos los reinos de la vida. ^{[ 2 ]} Mientras que las bacterias y las arqueas codifican una o dos sirtuinas, los eucariotas codifican varias sirtuinas en sus genomas. En levaduras, nematodos y moscas de la fruta, sir2 es el nombre de una de las proteínas de tipo sirtuina (véase la tabla a continuación). ^{[ 11 ]} Los mamíferos poseen siete sirtuinas (SIRT1-7) que ocupan diferentes compartimentos subcelulares: SIRT1, SIRT6 y SIRT7 se encuentran predominantemente en el núcleo, SIRT2 en el citoplasma y SIRT3, SIRT4 y SIRT5 en las mitocondrias. ^{[ 2 ]}

La investigación sobre la proteína sirtuina fue iniciada en 1991 por Leonard Guarente del MIT . ^{[ 12 ] [ 13 ]} El interés en el metabolismo del NAD ⁺ aumentó después del descubrimiento en el año 2000 por Shin-ichiro Imai y sus colaboradores en el laboratorio de Guarente de que las sirtuinas son desacetilasas de proteínas dependientes de NAD+. ^{[ 14 ]}

La primera sirtuina se identificó en la levadura (un hongo) y se denominó sir2. En mamíferos más complejos, existen siete enzimas conocidas que actúan en la regulación celular, como lo hace sir2 en la levadura. Estos genes se clasifican en diferentes clases (I-IV), según la estructura de su secuencia de aminoácidos. ^{[ 15 ]} Varios procariotas grampositivos, así como la bacteria hipertermófila gramnegativa Thermotoga maritima, poseen sirtuinas con secuencias intermedias entre las clases, y estas se clasifican en la clase "indiferenciada" o "U". Además, varias bacterias grampositivas, como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes , así como varios hongos, portan sirtuinas unidas a macrodominios (denominadas sirtuinas de "clase M"). ^{[ 6 ]}

SIRT3, una proteína desacetilasa mitocondrial, participa en la regulación de múltiples proteínas metabólicas, como la isocitrato deshidrogenasa del ciclo de Krebs. También interviene en el músculo esquelético como respuesta metabólica adaptativa. Dado que la glutamina es una fuente de α-cetoglutarato que se utiliza para reponer el ciclo de Krebs, SIRT4 participa en el metabolismo de la glutamina. ^{[ 20 ]}

Aunque los estudios preliminares con resveratrol , un activador de desacetilasas como SIRT1 , ^{[ 21 ]} llevaron a algunos científicos a especular que el resveratrol podría prolongar la vida útil, hasta 2018 no se había descubierto ninguna evidencia clínica de tal efecto. ^{[ 22 ]}

Una revisión de 2018 indicó que los niveles de SIRT son más bajos en los tejidos de personas con esclerodermia , y que dichos niveles reducidos de SIRT pueden aumentar el riesgo de fibrosis a través de la modulación de la vía de señalización TGF-β . ^{[ 23 ]}

Las proteínas SIRT1 , SIRT6 y SIRT7 se utilizan en la reparación del ADN . ^{[ 24 ]} La proteína SIRT1 promueve la recombinación homóloga en células humanas y participa en la reparación recombinacional de roturas del ADN . ^{[ 25 ]}

SIRT6 es una proteína asociada a la cromatina y en las células de mamíferos es necesaria para la reparación por escisión de bases del daño del ADN . ^{[ 26 ]} La deficiencia de SIRT6 en ratones conduce a un fenotipo degenerativo similar al envejecimiento. ^{[ 26 ]} Además, SIRT6 promueve la reparación de roturas de doble cadena del ADN. ^{[ 27 ]} Asimismo, la sobreexpresión de SIRT6 puede estimular la reparación por recombinación homóloga. ^{[ 28 ]}

Los ratones knockout SIRT7 muestran características de envejecimiento prematuro . ^{[ 29 ]} La proteína SIRT7 es necesaria para la reparación de roturas de doble cadena mediante la unión de extremos no homólogos . ^{[ 29 ]}

Cierta actividad de las sirtuinas es inhibida por la nicotinamida , que se une a un sitio receptor específico. ^{[ 30 ]} Es un inhibidor in vitro de SIRT1, pero puede ser un estimulador en las células. ^{[ 31 ]}

• Inmortalidad biológica
• desacetilasas de histonas o HDAC
• Tricostatina A

• Sirtuinas en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.