MCL1

La proteína de diferenciación celular de leucemia mieloide inducida Mcl-1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MCL1 . ^{[5] [6]}

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia Bcl-2 . En este locus se produce un empalme alternativo y se han identificado dos variantes de transcripción que codifican isoformas distintas. El producto génico más largo (isoforma 1) mejora la supervivencia celular al inhibir la apoptosis, mientras que el producto génico más corto empalmado alternativamente (isoforma 2) promueve la apoptosis e induce la muerte. ^{[7] La ​​proteína MCL1 tiene una} vida media biológica muy corta de solo 20 a 30 minutos. ^[8]

La pérdida de MCL1 tiene un impacto más dramático que la pérdida de cualquier otro miembro antiapoptótico de la familia Bcl-2. La pérdida del gen Mcl-1 resulta en la muerte del embrión cuando el embrión tiene solo alrededor de 3,5 días de vida, antes incluso de que se haya implantado. La eliminación condicional de Mcl-1 agota una amplia variedad de células, incluidas las células madre hematopoyéticas , los progenitores comprometidos con las células B, los progenitores comprometidos con las células T, las células plasmáticas secretoras de anticuerpos, las células del músculo cardíaco y las neuronas . ^[8] La eliminación de Mcl-1 en los hepatocitos causa apoptosis y poliploidización aberrante, pero mejora la regeneración del hígado después de la cirugía. ^{[9] [10]} MCL1 trabaja sinérgicamente con p53 para proteger al hígado de lesiones, fibrosis y cáncer. ^[11]

MCL1 también tiene un papel en la producción de energía de la célula, trabajando en el espacio intermitocondrial . ^[8]

Tanto el mepesuccinato de omacetaxina (un fármaco aprobado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica ) como el seliciclib ^[12] (que se encuentra bajo investigación como posible tratamiento del mieloma múltiple ) actúan en parte inhibiendo la síntesis de Mcl-1. Se ha identificado a MCL1 como un factor de resistencia al inhibidor de BCL-2 venetoclax en células de linfoma. Por lo tanto, actualmente se están realizando ensayos clínicos de nuevas estrategias de combinación de inhibidores de BCL-2 y MCL1 para varios tipos de tumores. ^[13]

Se ha demostrado que MCL1 interactúa promiscuamente con:

• BAK1 , ^{[14] [15] [16] [17]}
• BCL2L11 , comúnmente llamado BIM, ^{[17] [18] [19] [20]}
• OFERTA , ^{[16] [18]}
• MALO , ^{[18] [21]}
• PAPÁ1 , ^[22]
• PMAIP1 , comúnmente llamado NOXA, ^{[15] [18] [23]}
• PCNA , ^[24]
• PUMA , ^[25]
• TCTP ^[26] y
• TNK ^[27]

• Bcl-2
• Bcl-xL

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q07820 (Proteína de diferenciación celular de leucemia mieloide inducida Mcl-1) en el PDBe-KB .