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Seliciclib ( roscovitina o CYC202 ) es un fármaco experimental candidato de la familia de inhibidores farmacológicos de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) que inhiben preferentemente múltiples dianas enzimáticas, incluidas CDK2 , CDK7 y CDK9 , que alteran la fase o estado de crecimiento dentro del ciclo celular de las células tratadas . Seliciclib está siendo desarrollado por Cyclacel . Este es un estudio de fase II, de rango de dosis, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
El objetivo de este estudio es evaluar la seguridad de dosis crecientes de roscovitina administradas por vía oral durante 4 ciclos de 4 días consecutivos (tratamiento "on") separados por un período libre de tratamiento de 3 días (tratamiento "off") en sujetos adultos con fibrosis quística portadores de 2 mutaciones causantes de fibrosis quística con al menos una mutación F508del-CFTR e infectados crónicamente con Pseudomonas aeruginosa.
En este estudio participaron 36 pacientes con fibrosis quística: 24 tratados y 12 controles. [1]
Se está investigando el seliciclib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la enfermedad de Cushing , la leucemia , la infección por VIH , la enfermedad de Parkinson , la infección por herpes simple , la fibrosis quística [2] y los mecanismos de los trastornos de inflamación crónica .
El seliciclib es un análogo de purina 2,6,9-sustituido . Su estructura en complejo con CDK2 se determinó en 1996. [3] El seliciclib inhibe CDK2/E, CDK2/A, CDK7 y CDK9. [4]
Ensayos clínicos y pruebas de laboratorio
Tratamiento del cáncer
Se ha descubierto que el seliciclib produce apoptosis en células cancerosas tratadas de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y otros cánceres. Seliciclib se ha sometido previamente a ensayos clínicos de fase IIa , en 240 pacientes con CPCNP como dosis combinada con tratamientos de primera y segunda línea existentes. [4] [5] En el ensayo APPRAISE actual , el fármaco en investigación se está sometiendo a un ensayo clínico de fase IIb como monoterapia para el CPCNP en pacientes de tercera línea. [6] Los efectos secundarios notificados en los ensayos de fase I de seliciclib para el CPCNP fueron " náuseas , vómitos, elevaciones transitorias de la creatinina sérica y de los parámetros de la función hepática e hipocalemia transitoria ". [5]
Trastornos inmunológicos
El seliciclib también se encuentra en ensayos clínicos para linfomas de células B , incluido el mieloma múltiple . Se ha demostrado que el seliciclib inhibe la transcripción dependiente de la ARN polimerasa II y la regulación negativa de la proteína MCL1 . [7] [8]
Se ha demostrado in vitro que el seliciclib induce la apoptosis en los granulocitos neutrófilos . [9] Si este mecanismo resulta ser seguro, confiable y eficiente in vivo , el fármaco podría mejorar el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la fibrosis quística y la artritis . Estas suelen tratarse con glucocorticoides que a menudo tienen efectos secundarios graves .
Terapias neurológicas
En el sistema nervioso, se ha demostrado que el seliciclib suprime la activación microglial [10] y proporciona cierta neuroprotección en modelos animales de isquemia cerebral . [11] [12] Además, aumenta la actividad antitumoral de la temozolomida en el tratamiento del glioblastoma multiforme y se considera una posible opción terapéutica para el glioma. [13]
Efecto antiviral
El seliciclib también es un posible agente antiviral . Provoca la muerte de las células infectadas por el VIH [14] [15] [16] y previene la replicación del virus del herpes simple . [17] [18]
Producción de óvulos
Se ha demostrado que el seliciclib provoca la activación partenogenética del óvulo. Sin embargo, crea segundos cuerpos polares anormales y, por lo tanto, posibles cigotos aneuploides. La activación del óvulo generalmente implica oscilaciones de calcio, pero esto no sucede con el seliciclib. El seliciclib provoca la activación del óvulo al inhibir las proteínas quinasas, lo que da como resultado la inactivación del factor promotor de la maduración (MPF). [19]
Hipertrofia renal
Seliciclib reduce la hipertrofia renal en un 45% después de una nefrectomía 5/6. [20]
Efectos secundarios
Provoca efectos secundarios graves que no se pueden tolerar en el día a día. Los efectos secundarios incluyen hipocalemia y elevación de las enzimas hepáticas. [21] Debido a estos efectos secundarios, el seliciclib no ha sido aprobado por la FDA de los Estados Unidos.
Referencias
- ^ "Estudio de fase II, de determinación de dosis, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y los efectos de la (R)-roscovitina en sujetos adultos con fibrosis quística, portadores de dos mutaciones causantes de fibrosis quística con al menos una mutación F508del-CFTR e infectados crónicamente con Pseudomonas aeruginosa, un estudio que incluyó a 36 pacientes con fibrosis quística (24 tratados, 12 controles). ROSCO-CF". 11 de diciembre de 2018.
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