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Quinasa dependiente de ciclina 7

La quinasa dependiente de ciclina 7 , o proteína quinasa de división celular 7 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen CDK7 . [ 5 ] La proteína codificada por ...

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La quinasa dependiente de ciclina 7 , o proteína quinasa de división celular 7 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen CDK7 . [ 5 ]

La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de las quinasas de proteínas dependientes de ciclinas (CDK). Los miembros de la familia CDK son muy similares a los productos génicos de Saccharomyces cerevisiae cdc28 y Schizosaccharomyces pombe cdc2 , y se sabe que son importantes reguladores de la progresión del ciclo celular .

Esta proteína forma un complejo trimérico con la ciclina H y MAT1 , que funciona como una quinasa activadora de CDK (CAK). Es un componente esencial del factor de transcripción II H , que participa en la iniciación de la transcripción y la reparación del ADN. Se cree que esta proteína actúa como un vínculo directo entre la regulación de la transcripción y el ciclo celular. [ 6 ]

Fondo

Una intrincada red de quinasas dependientes de ciclina (CDK) se organiza en una vía para asegurar que cada célula replique con precisión su ADN y lo segregue equitativamente entre las dos células hijas. [ 7 ] Una CDK , el complejo CDK7 , no puede clasificarse tan fácilmente. CDK7 es tanto una quinasa activadora de CDK (CAK), que fosforila las CDK del ciclo celular dentro del segmento de activación (bucle T), como un componente del factor de transcripción general II H , que fosforila el dominio C-terminal (CTD) de la subunidad más grande de Pol II. [ 8 ] Un modo propuesto de inhibición de CDK7 es la fosforilación de la ciclina H por la propia CDK7 [ 9 ] o por otra quinasa. [ 10 ]  

Se ha observado que la CDK7 es un requisito previo para la entrada en la fase S y la mitosis. La CDK7 se activa mediante la unión de la ciclina H y su especificidad de sustrato se ve alterada por la unión de MAT1. [ 11 ] La forma libre del complejo formado, CDK7-ciclina H-MAT1, funciona como quinasa activadora de CDK (CAK). [ 12 ] In vivo, la CDK7 forma un complejo estable con la ciclina H y MAT1 solo cuando su bucle T está fosforilado en los residuos Ser164 o Thr170. [ 13 ]

El bucle en T

Para ser activas, la mayoría de las CDK requieren no solo una ciclina asociada, sino también la fosforilación en un sitio específico, que corresponde a la treonina 161 en la CDK1 humana y que se encuentra dentro del llamado bucle T (o bucle de activación ) del subdominio VIII de la quinasa . [ 14 ] [ 15 ] Las CDK1, CDK2 y CDK4 requieren la fosforilación del bucle T para alcanzar su máxima actividad. [ 16 ] [ 17 ]

La forma libre de CDK7-cycH-MAT1 fosforila los bucles T de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6. [ 18 ] Para todos los sustratos de CDK de CDK7, la fosforilación por CDK7 ocurre después de la unión de la quinasa del sustrato a su ciclina asociada. [ 12 ] Este proceso de dos pasos se ha observado en CDK2, donde la asociación de CDK2 con la ciclina A resulta en un cambio conformacional que prepara el sitio catalítico para la unión de su sustrato ATP y la fosforilación por CDK7 de Thr160 en su segmento de activación mejora la capacidad de unión de la proteína sustrato. Se ha observado además que CDK1 no es fosforilada por CDK7 en su forma monomérica y que CDK2 y CDK6 monoméricas son fosforiladas escasamente por CDK7, ya que la treonina del segmento de activación es inaccesible para CDK7 en las CDK monoméricas. [ 12 ]

Si bien la CDK7 es responsable de la fosforilación de CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6 in vivo, se ha observado que estas proteínas presentan distintos niveles de dependencia de la CDK7. CDK1 y CDK2 requieren la fosforilación por CDK7 para alcanzar sus estados activos, mientras que se ha descubierto que CDK4 y CDK6 requieren una actividad constante de CDK7 para mantener sus estados de fosforilación. Esta discrepancia probablemente se deba a que los bucles T fosforilados de CDK2 y CDK1 están protegidos cuando se unen a la ciclina, mientras que los bucles T fosforilados de CDK4 y CDK6 permanecen expuestos y, por lo tanto, son vulnerables a las fosfatasas. Por consiguiente, se propone que las fosfatasas contrarrestan la fosforilación de CDK4 y CDK6 por CDK7, generando una competencia entre CDK7 y las fosfatasas. [ 19 ]

Actividad dual

Se abrió una perspectiva completamente nueva sobre la función de CDK7 cuando se identificó a CDK7 como una subunidad del factor de transcripción II H (TF II H) y se demostró que fosforila el dominio carboxi-terminal (CTD) de la ARN polimerasa II (RNAPII). [ 20 ] TF II H es un complejo multiproteico necesario no solo para la transcripción de clase II sino también para la reparación por escisión de nucleótidos. [ 21 ] Su actividad cinasa CTD asociada se considera importante para el paso de limpieza del promotor de la transcripción, pero las consecuencias estructurales precisas de la fosforilación del CTD siguen siendo objeto de debate. [ 22 ] La ciclina H y MAT1 también están presentes en TF II H, [ 23 ] y no se sabe qué, si acaso algo, distingue la forma de CDK7 asociada a TF II H de la forma libre cuantitativamente predominante. Aún queda por explorar si CDK7 realmente muestra especificidad de doble sustrato, pero no hay duda de que el complejo CDK7-ciclina H-MAT1 es capaz de fosforilar tanto el bucle T de las CDK como las repeticiones YSPTSPS (código de una sola letra para aminoácidos ) del CTD de la ARN polimerasa II in vitro .

CDK7-cycH-MAT1 se une a TF II H, lo que altera la preferencia de sustrato de CDK7. CDK7-cycH-MAT1 fosforila preferentemente el dominio C-terminal de la subunidad grande de la polimerasa II en lugar de CDK2 en comparación con el complejo de forma libre. [ 24 ] Además, se ha descubierto que la fosforilación del residuo Thr170 en el bucle T de CDK7 aumenta considerablemente la actividad del complejo CDK7–ciclina H–MAT1 a favor de la fosforilación del CTD. Por lo tanto, la fosforilación de Thr170 es un mecanismo propuesto para regular la fosforilación del CTD cuando CDK7 está asociado con TF II H. [ 13 ]

El papel de CDK7 en la transcripción se confirmó in vivo en embriones de Caenorhabditis elegans . Los mutantes con cdk-7(ax224) no pudieron sintetizar la mayoría de los ARNm y también presentaron una fosforilación de CTD muy reducida, lo que indica que CDK7 es necesario tanto para la transcripción como para la fosforilación de CTD. [ 25 ] Además, se han encontrado resultados similares en células humanas. Se diseñó un mutante de CDK7 "sensible a análogos" (CDK7as) que funciona normalmente pero es inhibido por un inhibidor competitivo análogo de ATP. La inhibición de CDK7as se correlacionó con una reducción en la fosforilación de CTD, donde una alta inhibición condujo a muy pocos casos de CTD-Ser5 fosforilado (el objetivo de fosforilación de CDK7 en CTD). [ 26 ]

Células madre

Se ha descubierto que el complejo CDK7-cycH-MAT1 desempeña un papel en la diferenciación de las células madre embrionarias. Se ha observado que la disminución de la ciclina H induce la diferenciación de estas células. Además, Spt5, cuya expresión disminuye, induce la diferenciación de las células madre, y es un objetivo de fosforilación de CDK7 in vitro, lo que sugiere un posible mecanismo por el cual la disminución de la ciclina H conduce a la diferenciación. [ 11 ]

Importancia clínica

Cáncer

Dado que CDK7 participa en dos funciones reguladoras importantes, se espera que su regulación pueda desempeñar un papel en las células cancerosas. Se observó que las células de tumores de cáncer de mama presentaban niveles elevados de CDK7 y ciclina H en comparación con las células mamarias normales. También se encontró que estos niveles más altos se presentaban generalmente en el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+). En conjunto, estos hallazgos indican que la terapia con CDK7 podría ser beneficiosa para algunas pacientes con cáncer de mama. [ 27 ] Confirmando aún más estos hallazgos, investigaciones recientes indican que la inhibición de CDK7 podría ser una terapia eficaz para los cánceres de mama HER2-positivos, incluso superando la resistencia terapéutica. Se probó THZ1 en células de cáncer de mama HER2-positivas y mostró una alta potencia para estas células, independientemente de su sensibilidad a los inhibidores de HER2. Este hallazgo se demostró in vivo, donde la inhibición de HER2 y CDK7 resultó en la regresión tumoral en modelos de xenoinjerto HER2+ resistentes al tratamiento. [ 28 ]

La inhibición de HER2 y CDK7 produjo regresión tumoral en modelos de xenoinjertos HER2+ resistentes al tratamiento. [ 29 ]

latencia del VIH

Se ha demostrado que TF II H es un factor limitante de la velocidad de transcripción del VIH en células T no activadas mediante una combinación de experimentos ChIP in vivo y estudios de transcripción libres de células. [ 30 ] La capacidad de NF-κB para reclutar rápidamente TF II H durante la activación del VIH en células T es un descubrimiento inesperado; Sin embargo, existen varios precedentes en la literatura de genes celulares que se activan mediante el reclutamiento de TF II H. Un artículo temprano e influyente [ 31 ] demostró que los activadores de tipo I, como Sp1 y CTF, que podían apoyar la iniciación pero no la elongación eficiente, tampoco podían unirse a TF II H. Por el contrario, los activadores de tipo II, como VP16, p53 y E2F1, que apoyaban tanto la iniciación como la elongación, podían unirse a TF II H. En uno de los sistemas de transcripción mejor caracterizados, [ 32 ] los científicos han estudiado el orden temporal del reclutamiento de factores de transcripción durante la activación del gen DRA del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II ( MHC II ) por IFN -gamma. Tras la inducción del factor de transcripción CIITA por IFN -gamma, se produjo el reclutamiento de CDK7 y CDK9, lo que provocó la fosforilación y elongación del CTD de la ARN polimerasa. Finalmente, Nissen y Yamamoto (2000), [ 33 ] en sus estudios de la activación de los promotores de IL-8 e ICAM-1, observaron un reclutamiento mejorado de CDK7 y fosforilación de RNAP II CTD en respuesta a la activación de NF-κB por TNF.

inhibidores

Se ha demostrado que el supresor del crecimiento p53 interactúa con la ciclina H tanto in vitro como in vivo. Se observó que la adición de p53 de tipo silvestre reducía drásticamente la actividad de CAK, lo que resultaba en una menor fosforilación de CDK2 y CTD por CDK7. La p53 mutante no pudo reducir la actividad de CDK7 y la p21 mutante no tuvo efecto alguno sobre dicha reducción, lo que indica que p53 es responsable de la regulación negativa de CDK7. [ 34 ]

En 2017, CT7001, un inhibidor oral de CDK7, comenzó un ensayo clínico de fase 1. [ 35 ]

THZ1 es un inhibidor de CDK7 que forma selectivamente un enlace covalente con el complejo CDK7-cycH-MAT1. Esta selectividad se debe a la formación de un enlace en C312, que es único de CDK7 dentro de la familia CDK. CDK12 y CDK13 también podrían ser inhibidos usando THZ1 (pero a concentraciones más altas) porque tienen estructuras similares en la región que rodea a C312. [ 36 ] Se encontró que el tratamiento con 250 nM de THZ1 era suficiente para inhibir la transcripción global y que las líneas celulares cancerosas eran sensibles a concentraciones mucho más bajas, lo que abre nuevas investigaciones sobre la eficacia del uso de THZ1 como componente de la terapia contra el cáncer, como se describió anteriormente.

En el carcinoma de células renales (CCR), la expresión de CDK7 fue significativamente mayor en los tumores en estadio avanzado. Además, la supervivencia global fue significativamente menor en pacientes con mayor expresión de CDK7 en los tumores. Estos resultados sugieren que CDK7 podría ser una diana potencial para combatir el CCR. [ 37 ]

Según los resultados del acoplamiento molecular, los ligandos 3, 5, 14 y 16 se evaluaron entre 17 compuestos de benzosubereno fusionados con pirrolona como inhibidores potentes y específicos, sin reactividad cruzada con diferentes isoformas de CDK. El análisis de simulaciones de dinámica molecular y estudios MM-PBSA reveló los perfiles de energía de unión de todos los complejos seleccionados. Los ligandos seleccionados mostraron un mejor desempeño que el fármaco experimental candidato (roscovitina). Los ligandos 3 y 14 presentan especificidad para CDK7. Se espera que estos ligandos tengan un menor riesgo de efectos secundarios debido a su origen natural. [ 38 ]

En el carcinoma urotelial (CU), la expresión de CDK7 está aumentada en los tejidos de cáncer de vejiga, especialmente en pacientes con quimiorresistencia. La supresión de la pluripotencia de las células madre cancerosas relacionada con la inhibición de CDK7 es una estrategia terapéutica potencial tanto para el CU quimiosensible como para el quimiorresistente. [ 39 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa dependiente de ciclina 7 interactúa con:

Véase también

Referencias

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