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p53 modulador regulado positivamente de la apoptosis

El modulador de apoptosis regulado por p53 (PUMA), también conocido como componente 3 de unión a Bcl-2 (BBC3), es una proteína proapoptótica , miembro de la familia de proteínas...

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El modulador de apoptosis regulado por p53 (PUMA), también conocido como componente 3 de unión a Bcl-2 (BBC3), es una proteína proapoptótica , miembro de la familia de proteínas Bcl-2 . [ 5 ] [ 6 ] En humanos, la proteína componente 3 de unión a Bcl-2 está codificada por el gen BBC3 . [ 5 ] [ 6 ] La expresión de PUMA está regulada por el supresor tumoral p53 . PUMA participa en la apoptosis dependiente e independiente de p53 inducida por diversas señales, y está regulada por factores de transcripción , no por modificaciones postraduccionales. Tras su activación, PUMA interactúa con miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 , liberando así a Bax y/o Bak , que pueden entonces señalizar la apoptosis a las mitocondrias . Tras la disfunción mitocondrial , se activa la cascada de caspasas, lo que finalmente conduce a la muerte celular . [ 7 ]

Estructura

La proteína PUMA forma parte del subgrupo BH3-only de proteínas de la familia Bcl-2 . Este grupo de proteínas solo comparte similitud de secuencia en el dominio BH3, que es necesario para las interacciones con proteínas similares a Bcl-2, como Bcl-2 y Bcl-xL . [ 5 ] El análisis estructural ha demostrado que PUMA se une directamente a las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 a través de una estructura α-helicoidal anfipática formada por el dominio BH3. [ 8 ] La localización mitocondrial de PUMA está determinada por un dominio hidrofóbico en su porción C-terminal . [ 9 ] La degradación de la proteína PUMA está regulada por fosforilación en un residuo de serina conservado en la posición 10.[31]

Mecanismo de acción

Estudios bioquímicos han demostrado que PUMA interactúa con miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2, como Bcl-xL , Bcl-2 , Mcl-1 , [ 10 ] Bcl-w y A1, inhibiendo su interacción con las moléculas proapoptóticas Bax y Bak. Cuando se elimina esta inhibición, se produce la translocación de Bax y la activación de la disfunción mitocondrial, lo que resulta en la liberación de las proteínas apoptogénicas mitocondriales citocromo c , SMAC y factor inductor de apoptosis (AIF), lo que conduce a la activación de caspasas y la muerte celular. [ 5 ]

Debido a que PUMA tiene una alta afinidad para unirse a los miembros de la familia Bcl-2 , otra hipótesis es que PUMA activa directamente a Bax y/o Bak y, a través de la multimerización de Bax, desencadena la translocación mitocondrial y, con ello, induce la apoptosis . [ 11 ] [ 12 ] Sin embargo, varios estudios han demostrado que PUMA no depende de la interacción directa con Bax/Bak para inducir la apoptosis . [ 13 ] [ 14 ]

Regulación

Inducción

La mayor parte de la apoptosis inducida por PUMA ocurre a través de la activación de la proteína supresora de tumores p53 . p53 se activa por señales de supervivencia como la privación de glucosa [ 15 ] y aumenta los niveles de expresión de PUMA. Este aumento en los niveles de PUMA induce apoptosis a través de la disfunción mitocondrial . p53, y con ella PUMA, se activa debido al daño del ADN causado por una variedad de agentes genotóxicos . Otros agentes que inducen apoptosis dependiente de p53 son las neurotoxinas , [ 16 ] [ 17 ] los inhibidores del proteasoma , [ 18 ] los venenos de microtúbulos, [ 19 ] y los inhibidores de la transcripción . [ 20 ] La apoptosis de PUMA también puede ser inducida independientemente de la activación de p53 por otros estímulos, como el estrés oncogénico [ 21 ] [ 22 ] la privación de factores de crecimiento y/o citocinas y la inhibición de quinasas , [ 6 ] [ 23 ] [ 24 ] estrés del RE , estado redox alterado , [ 25 ] [ 26 ] isquemia , [ 11 ] [ 27 ] modulación inmunitaria , [ 28 ] [ 29 ] e infección . [ 7 ] [ 30 ]

Degradación

Los niveles de PUMA se regulan negativamente mediante la activación de la caspasa-3 y una proteasa inhibida por el inhibidor de la serpasa N-tosil-L-fenilalanina clorometil cetona, en respuesta a señales como la citocina TGFβ, el efector de muerte TRAIL o fármacos químicos como la anisomicina. [ 31 ] La proteína PUMA se degrada de manera dependiente del proteasoma y su degradación está regulada por fosforilación en un residuo de serina conservado en la posición 10. [ 32 ]

Papel en el cáncer

Varios estudios han demostrado que la función de PUMA está afectada o ausente en las células cancerosas . Además, muchos tumores humanos contienen mutaciones de p53 , [ 33 ] lo que resulta en la ausencia de inducción de PUMA, incluso después del daño al ADN inducido por radiación o fármacos de quimioterapia . [ 34 ] Otros cánceres , que exhiben sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 , contrarrestan y superan la apoptosis inducida por PUMA . [ 35 ] Aunque la función de PUMA está comprometida en la mayoría de las células cancerosas , no parece que la inactivación genética de PUMA sea un objetivo directo del cáncer. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] Muchos cánceres sí exhiben mutaciones del gen p53, lo que hace imposibles las terapias génicas dirigidas a este gen , pero una vía alternativa podría ser centrarse en terapias dirigidas a PUMA e inducir apoptosis en las células cancerosas. Estudios en animales han demostrado que PUMA desempeña un papel en la supresión tumoral , pero la falta de actividad de PUMA por sí sola no se traduce en la formación espontánea de neoplasias malignas. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] La inhibición de la apoptosis inducida por PUMA puede ser un objetivo interesante para reducir los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer, como la quimioterapia, que inducen apoptosis en células sanas de rápida división, además de en células cancerosas de rápida división. [ 7 ]

PUMA también puede funcionar como un indicador de mutaciones en p53. Muchos cánceres presentan mutaciones en el gen p53, pero esta mutación solo puede detectarse mediante una secuenciación de ADN exhaustiva. Los estudios han demostrado que las células con mutaciones en p53 tienen niveles significativamente más bajos de PUMA, lo que la convierte en una buena candidata como marcador proteico de mutaciones en p53, proporcionando un método más sencillo para detectar dichas mutaciones. [ 44 ]

Terapias contra el cáncer

Están surgiendo agentes terapéuticos dirigidos a PUMA para pacientes con cáncer . Los inductores de PUMA actúan sobre las células cancerosas o tumorales , mientras que los inhibidores de PUMA pueden dirigirse a las células normales y sanas para ayudar a aliviar los efectos secundarios indeseados de la quimioterapia y la radioterapia . [ 7 ]

Tratamientos contra el cáncer

Las investigaciones han demostrado que el aumento de la expresión de PUMA con o sin quimioterapia o radiación es altamente tóxico para las células cancerosas, específicamente de pulmón, [ 45 ] cabeza y cuello, [ 46 ] esófago, [ 47 ] melanoma, [ 48 ] glioma maligno, [ 49 ] glándulas gástricas, [ 50 ] mama [ 51 ] y próstata. [ 52 ] Además, los estudios han demostrado que el adenovirus PUMA parece inducir la apoptosis más que el adenovirus p53. [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] Esto es beneficioso para combatir los cánceres que inhiben la activación de p53 y, por lo tanto, disminuyen indirectamente los niveles de expresión de PUMA. [ 7 ]

El resveratrol , un estilbenoide derivado de plantas, se encuentra actualmente en investigación como tratamiento contra el cáncer. El resveratrol actúa inhibiendo y disminuyendo la expresión de miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2, al tiempo que aumenta la expresión de p53 . La combinación de estos dos mecanismos conduce a la apoptosis mediante la activación de PUMA, Noxa y otras proteínas proapoptóticas, lo que resulta en disfunción mitocondrial . [ 53 ]

Otros enfoques se centran en inhibir a los miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2, al igual que lo hace PUMA, permitiendo que las células experimenten apoptosis en respuesta a la actividad cancerosa. Los estudios preclínicos con estos inhibidores, también descritos como miméticos de BH3, han arrojado resultados prometedores. [ 7 ] [ 35 ] [ 54 ]

Tratamiento de los efectos secundarios

La radioterapia está limitada por la dosis debido a los efectos secundarios indeseados en el tejido sano. Se ha demostrado que PUMA induce la apoptosis en el tejido hematopoyético e intestinal tras la irradiación gamma. [ 12 ] [ 55 ] Dado que la inhibición de PUMA no causa directamente neoplasias malignas espontáneas, las terapias para inhibir la función de PUMA en el tejido sano podrían disminuir o eliminar los efectos secundarios de las terapias tradicionales contra el cáncer. [ 7 ]

Véase también

Referencias

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