Regulación negativa y regulación positiva

En bioquímica , en el contexto biológico de la regulación de la expresión génica y la producción de productos génicos en los organismos , la regulación negativa es el proceso por el cual una célula disminuye la producción y la cantidad de sus componentes celulares , como el ARN y las proteínas , en respuesta a un estímulo externo. El proceso complementario que implica un aumento en la cantidad de componentes celulares se denomina regulación positiva. ^{[ 1 ]}

Un ejemplo de regulación negativa es la disminución celular de la expresión de un receptor específico en respuesta a su mayor activación por una molécula, como una hormona o un neurotransmisor , lo que reduce la sensibilidad de la célula a dicha molécula. Este es un ejemplo de un mecanismo de acción local ( retroalimentación negativa ).

Un ejemplo de regulación positiva es la respuesta de las células hepáticas expuestas a moléculas xenobióticas como la dioxina . En esta situación, las células aumentan la producción de enzimas del citocromo P450 , lo que a su vez incrementa la degradación de estas moléculas de dioxina.

La regulación negativa o positiva de un ARN o una proteína también puede deberse a una alteración epigenética . Dicha alteración epigenética puede provocar que la expresión del ARN o la proteína deje de responder a un estímulo externo. Esto ocurre, por ejemplo, durante la adicción a las drogas o la progresión hacia el cáncer .

Todas las células vivas tienen la capacidad de recibir y procesar señales que se originan fuera de sus membranas, lo cual hacen mediante proteínas llamadas receptores , que suelen estar ubicadas en la superficie celular, incrustadas en la membrana plasmática. Cuando estas señales interactúan con un receptor, dirigen a la célula a realizar alguna acción, como dividirse, morir, producir sustancias o entrar y salir de ella. La capacidad de una célula para responder a un mensaje químico depende de la presencia de receptores específicos para ese mensaje. Cuantos más receptores específicos tenga una célula, mayor será su capacidad de respuesta.

Los receptores se crean, o expresan, a partir de instrucciones contenidas en el ADN de la célula, y su expresión puede aumentar (regularse positivamente) cuando la señal es débil, o disminuir (regularse negativamente) cuando es fuerte. Su nivel también puede regularse positiva o negativamente mediante la modulación de sistemas que degradan los receptores cuando la célula ya no los necesita.

La regulación negativa de los receptores también puede ocurrir cuando estos han estado expuestos crónicamente a una cantidad excesiva de un ligando, ya sea de mediadores endógenos o de fármacos exógenos . Esto da lugar a la desensibilización o internalización del receptor inducida por el ligando . Este fenómeno se observa típicamente en los receptores hormonales animales. Por otro lado, la regulación positiva de los receptores puede dar lugar a células hipersensibles, especialmente tras la exposición repetida a un fármaco antagonista o la ausencia prolongada del ligando.

Algunos agonistas de receptores pueden provocar una regulación negativa de sus respectivos receptores, mientras que la mayoría de los antagonistas de receptores regulan al alza temporalmente los suyos. El desequilibrio causado por estos cambios suele provocar síndrome de abstinencia cuando se interrumpe el uso prolongado del fármaco .

La regulación positiva y negativa también puede ocurrir como respuesta a toxinas u hormonas . Un ejemplo de regulación positiva durante el embarazo son las hormonas que hacen que las células del útero se vuelvan más sensibles a la oxitocina .

Los niveles elevados de la hormona insulina en la sangre desencadenan la regulación negativa de los receptores asociados. ^{[ 2 ]} Cuando la insulina se une a sus receptores en la superficie de una célula, el complejo hormona-receptor sufre endocitosis y posteriormente es atacado por enzimas lisosomales intracelulares . ^{[ 3 ]} La internalización de las moléculas de insulina proporciona una vía para la degradación de la hormona, así como para la regulación del número de sitios disponibles para la unión en la superficie celular. ^{[ 4 ]} A altas concentraciones plasmáticas, el número de receptores de superficie para la insulina se reduce gradualmente debido a la tasa acelerada de internalización y degradación de los receptores provocada por el aumento de la unión hormonal. ^{[ 5 ]} La tasa de síntesis de nuevos receptores dentro del retículo endoplasmático y su inserción en la membrana plasmática no se mantienen al ritmo de su tasa de destrucción. Con el tiempo, esta pérdida autoinducida de receptores de insulina en las células diana reduce la sensibilidad de la célula diana a la elevada concentración hormonal. ^{[ 5 ]}

Este proceso se ilustra mediante los receptores de insulina en las células diana, por ejemplo, las células hepáticas, en una persona con diabetes tipo 2. ^{[ 6 ]} Debido a los niveles elevados de glucosa en sangre , las células β ( islotes de Langerhans ) del páncreas deben liberar más insulina de lo normal para satisfacer la demanda y restablecer la homeostasis sanguínea . ^{[ 7 ]} El aumento casi constante de los niveles de insulina en sangre se debe a un intento por compensar el aumento de glucosa, lo que provoca una regulación negativa de los receptores en las células hepáticas y una disminución en el número de receptores de insulina, incrementando la resistencia del sujeto al disminuir la sensibilidad a esta hormona. También se observa una disminución hepática de la sensibilidad a la insulina . Esto se manifiesta en la gluconeogénesis continua en el hígado incluso cuando los niveles de glucosa en sangre están elevados. Este es el proceso más común de resistencia a la insulina , que conduce a la diabetes de inicio en la edad adulta. ^{[ 8 ]}

Otro ejemplo se puede observar en la diabetes insípida , en la que los riñones se vuelven insensibles a la arginina vasopresina .

Los estudios basados ​​en la familia, la adopción y los estudios de gemelos han indicado que existe un fuerte componente hereditario (50%) en la vulnerabilidad a la adicción al abuso de sustancias. ^{[ 9 ]}

Especialmente entre individuos genéticamente vulnerables, la exposición repetida a una droga de abuso durante la adolescencia o la edad adulta causa adicción al inducir una regulación negativa o positiva estable en la expresión de genes y microARN específicos a través de alteraciones epigenéticas . ^{[ 10 ]} Se ha demostrado que dicha regulación negativa o positiva ocurre en las regiones de recompensa del cerebro, como el núcleo accumbens . ^{[ 10 ]}

El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. ^{[ 11 ]} El daño al ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. ^{[ 12 ] [ 13 ]} Dichas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer (véase neoplasias malignas ). ^{[ 12 ] [ 13 ]} La investigación de la regulación epigenética negativa o positiva de los genes del ADN reparado como posible elemento central en la progresión del cáncer se ha llevado a cabo regularmente desde el año 2000. ^{[ 14 ]}

La regulación negativa epigenética del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, ^{[ 15 ]} el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40-90 % de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres cerebrales. De manera similar, la regulación negativa epigenética de LIG4 ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales y la regulación negativa epigenética de NEIL1 ocurre en el 62% de los cánceres de cabeza y cuello y en el 42% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas .

La regulación positiva epigenética de los genes de reparación del ADN PARP1 y FEN1 ocurre en numerosos cánceres (véase Regulación de la transcripción en el cáncer ). PARP1 y FEN1 son genes esenciales en la vía de reparación del ADN propensa a errores y mutagénica de unión de extremos mediada por microhomología . Si esta vía se regula positivamente, el exceso de mutaciones que causa puede conducir al cáncer. PARP1 se sobreexpresa en leucemias activadas por tirosina quinasa, ^{[ 16 ]} en neuroblastoma, ^{[ 17 ]} en tumores testiculares y otros tumores de células germinales, ^{[ 18 ]} y en sarcoma de Ewing. ^{[ 19 ]} FEN1 se regula positivamente en la mayoría de los cánceres de mama, próstata, estómago, neuroblastoma, páncreas y pulmón. ^{[ 20 ]}

• Regulación de la expresión génica
• Regulación transcripcional
• Potenciador (genética)

• Regulación a la baja en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.