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NEIL1

La endonucleasa VIII-like 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen NEIL1 . [ 5 ] [ 6 ] NEIL1 pertenece a una clase de glicosilasas de ADN homólogas a la familia...

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La endonucleasa VIII-like 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen NEIL1 . [ 5 ] [ 6 ]

NEIL1 pertenece a una clase de glicosilasas de ADN homólogas a la familia bacteriana Fpg/Nei. Estas glicosilasas inician el primer paso en la reparación por escisión de bases al cortar las bases dañadas por especies reactivas de oxígeno (ROS) e introducir una ruptura en la cadena de ADN a través de la reacción de liasa asociada. [ 6 ]

Objetivos

NEIL1 reconoce (dirige) y elimina ciertas bases dañadas por ROS y luego incide el sitio abásico mediante eliminación β,δ, dejando extremos de fosfato 3′ y 5′. NEIL1 reconoce pirimidinas oxidadas , formamidopirimidinas, residuos de timina oxidados en el grupo metilo y ambos estereoisómeros del timina glicol . [ 7 ] Los mejores sustratos para NEIL1 humano parecen ser las lesiones de hidantoína , guanidinohidantoína y espiroiminodihidantoína que son productos de oxidación adicionales de 8-oxoG . NEIL1 también es capaz de eliminar lesiones del ADN monocatenario, así como de estructuras de ADN en forma de burbuja y bifurcadas. Debido a que la expresión de NEIL1 depende del ciclo celular, y debido a que actúa sobre estructuras de ADN bifurcadas e interactúa con PCNA y FEN-1 , se ha propuesto que NEIL1 funciona en la reparación del ADN asociada a la replicación.

Deficiencia en el cáncer

NEIL1 es uno de los genes de reparación del ADN que se hipermetilan con mayor frecuencia en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). [ 8 ] Cuando se evaluaron 160 genes de reparación del ADN humanos para detectar metilación aberrante en tumores de HNSCC, el 62% de los tumores estaban hipermetilados en la región promotora de NEIL1, lo que provocaba la represión del ARN mensajero de NEIL1 y de la proteína NEIL1. Cuando se evaluaron 8 genes de reparación del ADN en tumores de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), [ 9 ] el 42% estaban hipermetilados en la región promotora de NEIL1. Esta fue la deficiencia de reparación del ADN más frecuente encontrada entre los 8 genes de reparación del ADN analizados. NEIL1 también fue uno de los seis genes de reparación del ADN que se encontraron hipermetilados en sus regiones promotoras en el cáncer colorrectal . [ 10 ]

Si bien otros genes de reparación del ADN, como MGMT y MLH1 , se evalúan con frecuencia para detectar la represión epigenética en muchos tipos de cáncer, la deficiencia epigenética de NEIL1 no suele evaluarse, pero podría ser importante también en dichos cánceres.

El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [ 11 ] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño al ADN tiende a acumularse. Este exceso de daño al ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis translesional propensa a errores . El exceso de daño al ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [ 12 ] [ 13 ] Estas mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer (véase neoplasias malignas ).

En el cáncer de colon, las mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación del ADN causan solo el 2-5% de los casos. [ 14 ] Sin embargo, la metilación de la región promotora de los genes de reparación del ADN (incluido NEIL1 [ 10 ] ) se asocia frecuentemente con los cánceres de colon y puede ser un factor causal importante para estos cánceres.

En el cáncer de ovario, la expresión de NEIL1 se encuentra frecuentemente disminuida, especialmente en las poblaciones de células madre cancerosas. Esta reducción contribuye a una mayor quimiorresistencia y progresión tumoral al permitir la tolerancia al daño del ADN. La evidencia emergente sugiere que restaurar la actividad de NEIL1 podría sensibilizar las células de cáncer de ovario a las terapias que dañan el ADN. [ 15 ]

retención de memoria

NEIL1 promueve la retención de la memoria espacial a corto plazo . Los ratones que carecen de NEIL1 presentan una retención de memoria deficiente en una prueba de laberinto acuático. [ 16 ]

Prevención de accidentes cerebrovasculares

NEIL1 también protege contra la disfunción cerebral y la muerte inducidas por el accidente cerebrovascular isquémico en ratones. [ 16 ] La deficiencia de NEIL1 causa daño cerebral y un resultado funcionalmente defectuoso en un modelo de accidente cerebrovascular en ratones.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000140398 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000032298 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Hazra TK, Izumi T, Boldogh I, Imhoff B, Kow YW, Jaruga P, Dizdaroglu M, Mitra S (marzo de 2002). "Identificación y caracterización de una glicosilasa de ADN humana para la reparación de bases modificadas en ADN dañado oxidativamente" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (6): 3523–8 . Bibcode : 2002PNAS...99.3523H . doi : 10.1073 / pnas.062053799 . PMC 122556. PMID 11904416 .  
  6. ^ " Gen Entrez: NEIL1 nei endonucleasa VIII similar a 1 (E. coli)" .
  7. ↑ Nemec AA, Wallace SS, Sweasy JB (octubre de 2010). "Proteínas variantes de reparación por escisión de bases: contribuyentes a la inestabilidad genómica" . Seminars in Cancer Biology . 20 (5): 320–8 . doi : 10.1016 / j.semcancer.2010.10.010 . PMC 3254599. PMID 20955798 .  
  8. ^ Chaisaingmongkol J, Popanda O, Warta R, Dyckhoff G, Herpel E, Geiselhart L, Claus R, Lasitschka F, Campos B, Oakes CC, Bermejo JL, Herold-Mende C, Plass C, Schmezer P (diciembre de 2012). "El análisis epigenético de genes de reparación del ADN humano identifica la metilación aberrante del promotor de NEIL1 en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello" . Oncogén . 31 (49): 5108– 16. doi : 10.1038/onc.2011.660 . PMID 22286769 . 
  9. ↑ Do H, Wong NC, Murone C, John T, Solomon B, Mitchell PL, Dobrovic A (2014). "Una reevaluación crítica de la metilación del promotor del gen de reparación del ADN en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas" . Scientific Reports . 4 4186. Bibcode : 2014NatSR...4.4186D . doi : 10.1038/srep04186 . PMC 3935198. PMID 24569633 .  
  10. 1 2 Farkas SA, Vymetalkova V, Vodickova L, Vodicka P, Nilsson TK (abril de 2014). "Cambios en la metilación del ADN en genes frecuentemente mutados en el cáncer colorrectal esporádico y en los genes de la vía de señalización de reparación del ADN y Wnt/β-catenina". Epigenomics . 6 (2): 179– 91. doi : 10.2217/epi.14.7 . PMID 24811787 . 
  11. ↑ Kastan MB (2008). "Respuestas al daño del ADN: mecanismos y funciones en las enfermedades humanas: Conferencia del Premio Conmemorativo GHA Clowes 2007" . Mol. Cancer Res . 6 (4): 517–24 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632 . 
  12. ↑ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). "Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento génico y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en una isla CpG de promotor exógeno" . PLOS Genetics . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  13. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, Messina S, Iuliano R, Fusco A, Santillo MR, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Avvedimento EV (julio de 2007). "Daño del ADN, reparación dirigida por homología y metilación del ADN" . PLOS Genética . 3 (7) e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID 17616978 .  (Retractado,  véase doi : 10.1371/journal.pgen.1011921 , PMID 41144352 , Retraction Watch )  
  14. ↑ Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW (junio de 2010). "Cáncer de colon hereditario y familiar" . Gastroenterología . 138 (6): 2044–58 . doi : 10.1053/j.gastro.2010.01.054 . PMC 3057468. PMID 20420945 .  
  15. ↑ Shukla D, Mandal T, Srivastava AK (abril de 2024). "La deficiencia de Neil 1 facilita la quimiorresistencia mediante la regulación positiva de la expresión de RAD18 en células madre de cáncer de ovario". Biochemical and Biophysical Research Communications . 712–713 149907. Bibcode : 2024BBRC..71249907S . doi : 10.1016/j.bbrc.2024.149907 . PMID 38636303 . 
  16. 1 2 Canugovi C, Yoon JS, Feldman NH, Croteau DL, Mattson MP, Bohr VA (septiembre de 2012). "La endonucleasa VIII-like 1 (NEIL1) promueve la retención de la memoria espacial a corto plazo y protege contra la disfunción cerebral y la muerte inducidas por un accidente cerebrovascular isquémico en ratones" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 109 (37): 14948– 53. Bibcode : 2012PNAS..10914948C . doi : 10.1073/pnas.1204156109 . PMC 3443144. PMID 22927410 .  

Lecturas adicionales

  • Takao M, Kanno S, Kobayashi K, Zhang QM, Yonei S, van der Horst GT, Yasui A (noviembre de 2002). "Una glicosilasa de respaldo en ratones knock-out Nth1 es un homólogo funcional de Nei (endonucleasa VIII)" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (44): 42205–13 . doi : 10.1074/jbc.M206884200 . PMID 12200441 . 
  • Morland I, Rolseth V, Luna L, Rognes T, Bjørås M, Seeberg E (noviembre de 2002). "Glicosilasas de ADN humanas de la superfamilia bacteriana Fpg/MutM: una vía alternativa para la reparación de 8-oxoguanina y otros productos de oxidación en el ADN" . Nucleic Acids Research . 30 (22): 4926–36 . doi : 10.1093/nar/gkf618 . PMC 137166. PMID 12433996 .  
  • Bandaru V, Sunkara S, Wallace SS, Bond JP (julio de 2002). "Una nueva ADN glicosilasa humana que elimina el daño oxidativo del ADN y es homóloga a la endonucleasa VIII de Escherichia coli". DNA Repair . 1 (7): 517–29 . doi : 10.1016/S1568-7864(02)00036-8 . PMID 12509226 . 
  • Dou H, Mitra S, Hazra TK (dic. 2003). "Reparación de bases oxidadas en estructuras de burbujas de ADN por las glicosilasas de ADN humanas NEIL1 y NEIL2" . The Journal of Biological Chemistry . 278 (50): 49679–84 . doi : 10.1074/jbc.M308658200 . PMID 14522990 . 
  • Katafuchi A, Nakano T, Masaoka A, Terato H, Iwai S, Hanaoka F, Ide H (abril de 2004). "Especificidad diferencial de homólogos de endonucleasa III y VIII humana y de Escherichia coli para lesiones de bases oxidativas" . La Revista de Química Biológica . 279 (14): 14464– 71. doi : 10.1074/jbc.M400393200 . PMID 14734554 . 
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  • Doublié S , Bandaru V, Bond JP, Wallace SS (julio de 2004). "La estructura cristalina de la endonucleasa humana similar a VIII 1 (NEIL1) revela un motivo de dedo sin zinc necesario para la actividad de la glicosilasa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (28): 10284–9 . Bibcode : 2004PNAS..10110284D . doi : 10.1073/pnas.0402051101 . PMC 478564. PMID 15232006 .  
  • Wiederhold L, Leppard JB, Kedar P, Karimi-Busheri F, Rasouli-Nia A, Weinfeld M, Tomkinson AE, Izumi T, Prasad R, Wilson SH, Mitra S, Hazra TK (julio de 2004). "Reparación por escisión de bases de ADN independiente de la endonucleasa AP en células humanas" . Molecular Cell . 15 (2): 209–20 . doi : 10.1016/j.molcel.2004.06.003 . PMID 15260972 . 
  • Shinmura K, Tao H, Goto M, Igarashi H, Taniguchi T, Maekawa M, Takezaki T, Sugimura H (dic. 2004). "Mutaciones inactivadoras del gen humano de reparación por escisión de bases NEIL1 en el cáncer gástrico" . Carcinogenesis . 25 (12): 2311–7 . doi : 10.1093/carcin/bgh267 . PMID 15319300 . 
  • Mokkapati SK, Wiederhold L, Hazra TK, Mitra S (septiembre de 2004). "Estimulación de la actividad de la ADN glicosilasa de OGG1 por NEIL1: colaboración funcional entre dos ADN glicosilasas humanas". Biochemistry . 43 (36): 11596–604 . doi : 10.1021/bi049097i . PMID 15350146 . 
  • Zhang QM, Yonekura S, Takao M, Yasui A, Sugiyama H, Yonei S (enero de 2005). "Las actividades de la ADN glicosilasa para los residuos de timina oxidados en el grupo metilo son funciones de las enzimas hNEIL1 y hNTH1 en células humanas". Reparación del ADN . 4 (1): 71– 9. doi : 10.1016/j.dnarep.2004.08.002 . PMID 15533839 . 
  • Das A, Hazra TK, Boldogh I, Mitra S, Bhakat KK (octubre de 2005). "Inducción de la glicosilasa de ADN específica de bases oxidadas humana NEIL1 por especies reactivas de oxígeno" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (42): 35272–80 . doi : 10.1074/jbc.M505526200 . PMID 16118226 . 
  • Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173– 8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .  
  • Ocampo-Hafalla MT, Altamirano A, Basu AK, Chan MK, Ocampo JE, Cummings A, Boorstein RJ, Cunningham RP, Teebor GW (abril de 2006). "La reparación del glicol de timina por hNth1 y hNeil1 está modulada por el apareamiento de bases y la epimerización cis-trans". DNA Repair . 5 (4): 444–54 . doi : 10.1016/j.dnarep.2005.12.004 . PMID 16446124 . 
  • Broderick P, Bagratuni T, Vijayakrishnan J, Lubbe S, Chandler I, Houlston RS (2006). "Evaluación de los genes NTHL1, NEIL1, NEIL2, MPG, TDG, UNG y SMUG1 en la predisposición familiar al cáncer colorrectal" . BMC Cancer . 6 243. doi : 10.1186/1471-2407-6-243 . PMC 1624846. PMID 17029639 .  
  • Katafuchi A, Matsubara M, Terato H, Iwai S, Hanaoka F, Ide H (2007). "Especificidad del daño de las glicosilasas de ADN humanas para lesiones oxidativas de pirimidina" . Nucleic Acids Symposium Series . 48 (1): 175– 6. doi : 10.1093/nass/48.1.175 . PMID 17150535 .