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eIF2

El factor de iniciación eucariótico 2 ( eIF2 ) es un factor de iniciación eucariótico . Es necesario para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción eucariota . eIF...

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El factor de iniciación eucariótico 2 ( eIF2 ) es un factor de iniciación eucariótico . Es necesario para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción eucariota . eIF2 media la unión del ARNt iMet al ribosoma de forma dependiente de GTP . eIF2 es un heterotrímero compuesto por una subunidad alfa (también llamada subunidad 1, EIF2S1), una subunidad beta (subunidad 2, EIF2S2) y una subunidad gamma (subunidad 3, EIF2S3).

Una vez completada la fase de iniciación, el eIF2 se libera del ribosoma unido al GDP como un complejo binario inactivo. Para participar en otra ronda de iniciación de la traducción, este GDP debe intercambiarse por GTP.

Función

El proceso de iniciación de la traducción en eucariotas con eIF2 se muestra en verde claro. También se muestran otros factores.

eIF2 es un factor esencial para la síntesis de proteínas que forma un complejo ternario (CT) con GTP y el ARNt iniciador Met - iMet . Tras su formación, el CT se une a la subunidad ribosómica 40S para formar el complejo de preiniciación 43S ( PIC 43S). Se cree que el ensamblaje del PIC 43S es estimulado por los factores de iniciación eIF1 , eIF1A y el complejo eIF3 , según experimentos in vitro . El PIC 43S se une entonces al ARNm que ha sido previamente desenrollado por el complejo eIF4F . El PIC 43S y las proteínas eIF4F forman un nuevo complejo 48S sobre el ARNm, que comienza a buscar a lo largo del ARNm el codón de inicio (AUG). Tras el apareamiento de bases del codón AUG con el ARNt Met, eIF5 (que es una proteína activadora de GTPasa , o GAP) se recluta al complejo e induce a eIF2 a hidrolizar su GTP. Esto provoca la liberación de eIF2-GDP de este complejo 48S y el inicio de la traducción tras el reclutamiento de la subunidad ribosómica 60S y la formación del complejo de iniciación 80S . Finalmente, con la ayuda del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) eIF2B , [ 1 ] el GDP en eIF2 se intercambia por un GTP y el complejo ternario se reforma para una nueva ronda de iniciación de la traducción. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Estructura

eIF2 es un heterotrímero con una masa molar total de 126 kDa , compuesto por tres subunidades: α (subunidad 1), β (subunidad 2) y γ (subunidad 3). Las secuencias de las tres subunidades están altamente conservadas (la identidad de aminoácidos entre pares de cada subunidad oscila entre el 47 y el 72 % al comparar las proteínas de Homo sapiens y Saccharomyces cerevisiae ).

La subunidad α contiene el principal sitio de fosforilación , una serina en la posición 51. También contiene un dominio con motivo S1, que constituye un posible sitio de unión al ARN. Por lo tanto, la subunidad α puede considerarse la subunidad reguladora del trímero.

La subunidad β contiene múltiples sitios de fosforilación (residuos 2, 13, 67, 218). Es importante considerar que también existen tres grupos de lisina en el dominio N-terminal (NTD), que son importantes para la interacción con eIF2B. Además, la secuencia de la proteína comprende un motivo de dedo de zinc que ha demostrado desempeñar un papel tanto en la formación del complejo ternario como del complejo de preiniciación 43S. También existen dos secuencias de unión a nucleótidos de guanina que no han demostrado estar involucradas en la regulación de la actividad de eIF2. Se cree que la subunidad β también interactúa tanto con el ARNt como con el ARNm.

La subunidad γ comprende tres sitios de unión de nucleótidos de guanina y se sabe que es el principal sitio de unión para GTP/GDP. También contiene una cavidad de unión de ARNt que se ha demostrado mediante cristalografía de rayos X. Un motivo de nudillo de zinc es capaz de unirse a un catión Zn²⁺. [ 4 ] [ 6 ] [ 7 ] Está relacionada con algunos factores de elongación como EF-Tu . [ 8 ]

Regulación

Regulación de la iniciación de la traducción mediante la fosforilación de Ser51 en la subunidad α de eIF2. [ 9 ]

La actividad de eIF2 está regulada por un mecanismo que involucra tanto el intercambio de nucleótidos de guanina como la fosforilación. La fosforilación tiene lugar en la subunidad α, que es un objetivo para varias serina quinasas que fosforilan la serina 51. Estas quinasas actúan como resultado del estrés, como la privación de aminoácidos ( GCN2 ), el estrés del RE ( PERK ), la presencia de dsRNA ( PKR ), la deficiencia de hemo ( HRI ) o el interferón . [ 10 ] Una vez fosforilado, eIF2 muestra una mayor afinidad por eIF2B, su GEF. Sin embargo, eIF2B puede intercambiar GDP por GTP solo si eIF2 está en su estado no fosforilado. No obstante, eIF2 fosforilado, debido a su unión más fuerte, actúa como un inhibidor de su propio GEF (eIF2B). Dado que la concentración celular de eIF2B es mucho menor que la de eIF2, incluso una pequeña cantidad de eIF2 fosforilado puede anular por completo la actividad de eIF2B mediante secuestro. Sin el GEF, eIF2 ya no puede volver a su estado activo (unido a GTP). Como consecuencia, la traducción se detiene, ya que la iniciación ya no es posible sin ningún complejo ternario disponible. Además, una baja concentración del complejo ternario permite la expresión de GCN4 (condición de inanición), lo que, a su vez, resulta en una mayor activación de los genes de síntesis de aminoácidos [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 9 ] [ 11 ].

Enfermedad

Dado que eIF2 es esencial para la mayoría de las formas de iniciación de la traducción y, por lo tanto, para la síntesis de proteínas, los defectos en eIF2 suelen ser letales. La proteína está altamente conservada entre especies evolutivamente distantes, lo que indica un gran impacto de las mutaciones en la viabilidad celular. Por lo tanto, no se observan enfermedades directamente relacionadas con mutaciones en eIF2. Sin embargo, existen muchas enfermedades causadas por la regulación negativa de eIF2 a través de sus quinasas río arriba. Por ejemplo, se encontraron concentraciones elevadas de PKR activa y eIF2 inactiva (fosforilada) en pacientes con enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer , Parkinson y Huntington . También existe un ejemplo comprobado de una enfermedad relacionada con el GEF eIF2B. Las mutaciones en las cinco subunidades de eIF2B están asociadas con la enfermedad de la sustancia blanca evanescente (VWM), una leucodistrofia genética que causa la degeneración y desaparición de la sustancia blanca del cerebro. [ 12 ] [ 13 ] Todavía no se comprende completamente por qué solo las células cerebrales parecen verse afectadas por estos defectos. Los niveles potencialmente reducidos de proteínas reguladoras inestables podrían desempeñar un papel en el desarrollo de las enfermedades mencionadas. [ 4 ] [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ eIF2B consta de las subunidades EIF2B1 , EIF2B2 , EIF2B3 , EIF2B4 , EIF2B5.
  2. 1 2 Kimball SR (1999). "Factor de iniciación eucariota eIF2". Int. J. Biochem. Cell Biol. 31 (1): 25– 9. doi : 10.1016/S1357-2725(98)00128-9 . PMID 10216940 . 
  3. 1 2 3 Hershey JW (1989). "La fosforilación de proteínas controla las tasas de traducción" (PDF) . J. Biol. Chem. 264 (35): 20823– 6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)30005-5 . PMID 2687263 . 
  4. 1 2 3 4 Hinnebusch AG (2005). "Regulación traslacional de GCN4 y el control general de aminoácidos de la levadura". Annu. Rev. Microbiol. 59 : 407– 50. doi : 10.1146/annurev.micro.59.031805.133833 . PMID 16153175 . 
  5. ↑ Kimball SR, Jefferson LS (2004). " Aminoácidos como reguladores de la expresión génica" . Nutr. Metab. 1 (1) 3. doi : 10.1186/1743-7075-1-3 . PMC 524028. PMID 15507151 .  
  6. ↑ Roll-Mecak A, Alone P, Cao C, Dever TE, Burley SK (2004). "Estructura de rayos X del factor de iniciación de la traducción eIF2gamma: implicaciones para la unión de ARNt y eIF2alfa" . J. Biol. Chem. 279 (11): 10634–42 . doi : 10.1074/jbc.M310418200 . PMID 14688270 . 
  7. ↑ Ito T, Marintchev A, Wagner G (2004). "La estructura en solución del factor de iniciación humano eIF2alfa revela homología con el factor de elongación eEF1B" . Structure . 12 (9): 1693–704 . doi : 10.1016/j.str.2004.07.010 . PMID 15341733 . 
  8. ↑ Schmitt, E; Blanquet, S; Mechulam, Y (2 de abril de 2002). "La subunidad grande del factor de iniciación aIF2 es un homólogo estructural cercano de los factores de elongación" . The EMBO Journal . 21 (7): 1821–32 . doi : 10.1093/emboj/21.7.1821 . PMC 125960. PMID 11927566 .  
  9. 1 2 Nika J, Rippel S, Hannig EM (2001). "Análisis bioquímico del complejo eIF2beta gamma revela una función estructural para eIF2alpha en el intercambio de nucleótidos catalizado" . J. Biol. Chem. 276 (2): 1051– 6. doi : 10.1074/jbc.M007398200 . PMID 11042214 . 
  10. ↑ Samuel CE (1979). "Mecanismo de acción del interferón: Fosforilación del factor de iniciación de la síntesis de proteínas eIF-2 en células humanas tratadas con interferón mediante una especificidad del sitio de procesamiento de la quinasa asociada al ribosoma similar a la quinasa de reticulocitos de conejo regulada por hemina" . Proc Natl Acad Sci USA . 76 (2): 600– 4. Bibcode : 1979PNAS...76..600S . doi : 10.1073/pnas.76.2.600 . PMC 382996. PMID 284384 .  
  11. ↑ Hope A, Struhl K (1987). "GCN4, una proteína activadora transcripcional eucariota, se une como un dímero al ADN diana" . The EMBO Journal . 6 (9): 2781– 2784. doi : 10.1002/j.1460-2075.1987.tb02573.x . PMC 553703. PMID 3678204 .  
  12. ^ Knaap, Marjo S. van der; Pronk, enero C.; Scheper, Gert C. (1 de mayo de 2006). "Enfermedad de la materia blanca en desaparición" . Neurología de The Lancet . 5 (5): 413– 423. doi : 10.1016/S1474-4422(06)70440-9 . ISSN 1474-4422 . PMID 16632312 . S2CID 44301370 .   
  13. ^ Leegwater, Peter AJ; Vermeulen, Gerre; Konst, Andrea AM; Naidu, Sakkubai; Mulders, Joyce; Visser, Allerdien; Kersbergen, Paula; Mobach, Dragosh; Fondo, Dafna; van Berkel, Carola GM; Lemmers, Richard JLF (diciembre de 2001). "Las subunidades del factor de iniciación de la traducción eIF2B son mutantes en la leucoencefalopatía con sustancia blanca que desaparece" . Genética de la Naturaleza . 29 (4): 383– 388. doi : 10.1038/ng764 . ISSN 1546-1718 . PMID 11704758 . S2CID 20313523 .   
  14. ↑ Chang RC, Yu MS, Lai CS (2006). "Importancia de la señalización molecular para el control de la traducción de proteínas en enfermedades neurodegenerativas" . Neurosignals . 15 (5): 249– 58. doi : 10.1159/000102599 . PMID 17496426 . 
  • EIF-2 en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Iniciación de la traducción dependiente de la caperuza, de Nature Reviews Microbiology. Una buena imagen y descripción general de la función de los factores de iniciación.

Regulación de la síntesis de proteínas en eucariotas. Modo de acción de eRF, un factor de reciclaje de eIF-2 de reticulocitos de conejo implicado en el intercambio de GDP/GTP. Salimans M, Goumans H, Amesz H, Benne R, Voorma HO. Eur J Biochem. 1984 Nov

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