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Articulo de referencia

Ribosoma eucariota

Ribosoma eucariota. La subunidad 40S se encuentra a la izquierda y la subunidad 60S a la derecha. El núcleo del ARN ribosómico ( ARNr ) se representa como un tubo gris, y los se...

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Representación de una estructura cristalina.
Ribosoma eucariota. La subunidad 40S se encuentra a la izquierda y la subunidad 60S a la derecha. El núcleo del ARN ribosómico ( ARNr ) se representa como un tubo gris, y los segmentos de expansión se muestran en rojo. Las proteínas conservadas universalmente se muestran en azul. Estas proteínas tienen homólogos en eucariotas, arqueas y bacterias. Las proteínas compartidas únicamente entre eucariotas y arqueas se muestran en naranja, y las proteínas específicas de eucariotas se muestran en rojo. Los identificadores PDB 4a17, 4A19 y 2XZM se alinearon con 3U5B, 3U5C, 3U5D y 3U5E.

Los ribosomas son una máquina molecular grande y compleja que cataliza la síntesis de proteínas , denominada traducción . El ribosoma selecciona ARN de transferencia (ARNt) aminoacilados basándose en la secuencia de un ARN mensajero (ARNm) que codifica proteínas y une covalentemente los aminoácidos en una cadena polipeptídica . Los ribosomas de todos los organismos comparten un centro catalítico altamente conservado . Sin embargo, los ribosomas de los eucariotas (animales, plantas, hongos y un gran número de organismos unicelulares con núcleo ) son mucho más grandes que los ribosomas procariotas ( bacterianos y arqueales ) y están sujetos a vías de regulación y biogénesis más complejas. [ 1 ] [ 2 ] Los ribosomas eucariotas también se conocen como ribosomas 80S , en referencia a sus coeficientes de sedimentación en unidades Svedberg , porque sedimentan más rápido que los ribosomas procariotas ( 70S ). Los ribosomas eucariotas poseen dos subunidades desiguales, denominadas subunidad pequeña (40S) y subunidad grande (60S) según sus coeficientes de sedimentación. Ambas subunidades contienen decenas de proteínas ribosómicas dispuestas sobre una estructura de ARN ribosómico (ARNr). La subunidad pequeña controla la complementariedad entre el anticodón del ARNt y el ARNm, mientras que la subunidad grande cataliza la formación del enlace peptídico .

Composición

En comparación con sus homólogos procariotas, muchas de las proteínas ribosómicas eucariotas se ven agrandadas por inserciones o extensiones en el núcleo conservado. Además, en las subunidades pequeña y grande de los ribosomas eucariotas se encuentran varias proteínas adicionales que no tienen homólogos procariotas. La subunidad 40S contiene un ARN ribosómico 18S (abreviado ARNr 18S), homólogo al ARNr 16S procariota . La subunidad 60S contiene un ARNr 28S homólogo al ARN ribosómico 23S procariota . Además, contiene un ARNr 5.8S que corresponde al extremo 5' del ARNr 23S y un ARNr 5S corto. Tanto el 18S como el 28S presentan múltiples inserciones en el plegamiento del ARNr central de sus contrapartes procariotas, denominadas segmentos de expansión. Para obtener una lista detallada de proteínas, incluidos los homólogos arqueales y bacterianos, consulte los artículos separados sobre las subunidades 40S y 60S . Investigaciones recientes sugieren heterogeneidad en la composición ribosomal, es decir, que la estequiometría entre las proteínas ribosomales centrales en células de levadura de tipo silvestre y células madre embrionarias depende tanto de las condiciones de crecimiento como del número de ribosomas unidos por ARNm. [ 3 ]

Determinación de la estructura

Las estructuras iniciales de los ribosomas eucariotas se determinaron mediante microscopía electrónica . Las primeras estructuras 3D se obtuvieron con una resolución de 30–40 Å para los ribosomas de levadura [ 5 ] y de mamíferos. [ 6 ] [ 7 ] Las estructuras de mayor resolución del ribosoma de levadura, obtenidas mediante criomicroscopía electrónica, permitieron la identificación de elementos estructurales de proteínas y ARN. [ 8 ]

Luego se obtuvieron estructuras con resolución subnanométrica para complejos de ribosomas y factores involucrados en la traducción. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Después de la determinación de las primeras estructuras de ribosomas bacterianos [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] y arqueales [ 15 ] con resolución atómica en la década de 1990, pasó otra década hasta que en 2011 se obtuvieron estructuras de alta resolución de ribosomas eucariotas mediante cristalografía de rayos X , principalmente debido a las dificultades para obtener cristales de calidad suficiente . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Se publicó y describió la estructura completa de una estructura ribosomal 40S eucariota en Tetrahymena thermophila , así como mucho sobre la interacción de la subunidad 40S con eIF1 durante la iniciación de la traducción. [ 16 ] La estructura de la subunidad 60S eucariota también se determinó a partir de T. thermophila en complejo con eIF6 . [ 17 ] La estructura completa del ribosoma 80S eucariota de la levadura Saccharomyces cerevisiae se obtuvo por cristalografía a una resolución de 3,0 Å. [ 18 ] Estas estructuras revelan la arquitectura precisa de los elementos específicos de eucariotas, su interacción con el núcleo universalmente conservado y todos los puentes específicos de eucariotas entre las dos subunidades ribosomales.

Las coordenadas atómicas (archivos PDB) y los factores de estructura del ribosoma eucariota se han depositado en el Protein Data Bank (PDB) con los siguientes códigos de acceso:

Arquitectura

Características generales

Algunas características arquitectónicas generales del ribosoma se conservan en todos los reinos: [ 20 ] La estructura de la subunidad pequeña se puede subdividir en dos grandes segmentos, la cabeza y el cuerpo. Las características del cuerpo incluyen los pies izquierdo y derecho, el hombro y la plataforma. La cabeza presenta una protuberancia puntiaguda que recuerda al pico de un ave. En la característica "vista de corona" de la subunidad grande, los puntos de referencia estructurales incluyen la protuberancia central, el tallo L1 y el tallo P. [ 21 ] [ 22 ] La mayoría de los elementos de ARN y proteínas específicos de eucariotas se encuentran en los lados expuestos al solvente de las subunidades 40S [ 16 ] y 60S [ 17 ] . La interfaz de la subunidad, así como regiones funcionales importantes como el centro de peptidiltransferasa y el sitio de decodificación, se conservan en su mayoría, con algunas diferencias observadas en las regiones circundantes. En marcado contraste con las proteínas ribosómicas procariotas, que interactúan principalmente con el ARN, los segmentos proteicos específicos de los eucariotas participan en multitud de interacciones proteína-proteína. Las interacciones a larga distancia están mediadas por extensiones helicoidales específicas de los eucariotas de las proteínas ribosómicas, y varias proteínas ribosómicas eucariotas se unen para formar láminas beta interproteicas .

El núcleo del ARN ribosómico se representa como un tubo gris, y los segmentos de expansión se muestran en rojo. Las proteínas conservadas universalmente se muestran en azul. Estas proteínas tienen homólogos en eucariotas, arqueas y bacterias. Las proteínas compartidas únicamente entre eucariotas y arqueas se muestran en naranja, y las proteínas específicas de eucariotas se muestran en rojo.

Coevolución del ARNr y las proteínas

La estructura de la subunidad 40S reveló que las proteínas específicas de eucariotas (rpS7, rpS10, rpS12 y RACK1), así como numerosas extensiones de proteínas específicas de eucariotas, se encuentran en el lado expuesto al solvente de la subunidad pequeña. [ 16 ] Aquí, participan en la estabilización de los segmentos de expansión del ARNr. Además, el pico de la subunidad 40S está remodelado, ya que el ARNr ha sido reemplazado por las proteínas rpS10 y rpS12. [ 16 ] Como se observó para la subunidad 40S, todas las proteínas específicas de eucariotas de la subunidad 60S (RPL6, RPL22, RPL27, RPL28, RPL29 y RPL36) y muchas extensiones se encuentran en el lado expuesto al solvente, formando una intrincada red de interacciones con segmentos de expansión de ARN específicos de eucariotas. RPL6, RPL27 y RPL29 median los contactos entre los conjuntos ES ES7–ES39, ES31–ES20–ES26 y ES9–ES12, respectivamente, y RPL28 estabiliza el segmento de expansión ES7A. [ 17 ]

Proteínas de fusión de ubiquitina

En eucariotas, la proteína de la subunidad pequeña RPS27A (o eS31) y la proteína de la subunidad grande RPL40 (o eL40) son polipéptidos procesados ​​que se traducen como proteínas de fusión que contienen dominios de ubiquitina N-terminales . Ambas proteínas se localizan junto a importantes centros funcionales del ribosoma: los dominios de ubiquitina no escindidos de eS31 y eL40 se ubicarían en el sitio de decodificación y cerca del sitio de unión del factor de traducción, respectivamente. Estas posiciones sugieren que la escisión proteolítica es un paso esencial en la producción de ribosomas funcionales. [ 16 ] [ 17 ] De hecho, las mutaciones del conector entre el núcleo de eS31 y el dominio de ubiquitina son letales en levaduras. [ 23 ]

Sitio activo

Las comparaciones entre las estructuras de los ribosomas bacterianos, arqueales y eucariotas revelan un alto grado de conservación en la región del sitio activo: el centro de peptidiltransferasa (PTC). Ninguno de los elementos proteicos específicos de eucariotas está lo suficientemente cerca como para participar directamente en la catálisis. [ 17 ] Sin embargo, RPL29 se proyecta a menos de 18 Å del sitio activo en T. thermophila , y las extensiones específicas de eucariotas interconectan varias proteínas en las proximidades del PTC de la subunidad 60S, [ 17 ] [ 21 ] mientras que las proteínas 50S correspondientes son entidades singulares. [ 15 ]

puentes intersubunitarios

Los contactos entre las dos subunidades ribosómicas se conocen como puentes intersubunitarios. En el ribosoma eucariota, los segmentos de expansión 60S y las proteínas establecen contactos adicionales. [ 24 ] Específicamente, la extensión C-terminal de la proteína 60S RPL19 interactúa con ES6E del ARNr 40S, y la extensión C-terminal de la proteína 60S RPL24 interactúa con rpS6 del 40S y la hélice h10 del ARNr. Además, los segmentos de expansión 60S ES31 y ES41 interactúan con rpS3A(S1) y rpS8 de la subunidad 40S, respectivamente, y el péptido básico de 25 aminoácidos RPL41 se sitúa en la interfaz de la subunidad en el ribosoma 80S, interactuando con elementos del ARNr de ambas subunidades. [ 21 ] [ 24 ]

Proteínas ribosómicas con funciones en la señalización

Dos proteínas ribosómicas 40S ( RACK1 y RPS6 (o eS6) ) han sido implicadas en la señalización celular: RACK1, descrita inicialmente como el receptor de la proteína quinasa C (PKC) activada , es un componente integral del ribosoma eucariota y se localiza en la parte posterior de la cabeza. [ 16 ] Puede vincular las vías de transducción de señales directamente al ribosoma, aunque también participa en múltiples procesos de traducción que parecen no estar relacionados (revisado en [ 25 ] ). La proteína ribosómica eS6 se localiza en el pie derecho de la subunidad 40S [ 16 ] y se fosforila en respuesta a la señalización de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) . [ 26 ]

Aspectos funcionales

Inicio de la traducción

La síntesis de proteínas se regula principalmente en la etapa de iniciación de la traducción . En eucariotas, la vía de iniciación canónica requiere al menos 12 factores de iniciación de proteínas , algunos de los cuales son complejos grandes. [ 27 ] Las estructuras de los complejos 40S:eIF1 [ 16 ] y 60S:eIF6 [ 17 ] proporcionan las primeras ideas detalladas sobre las interacciones atómicas entre el ribosoma eucariota y los factores reguladores. eIF1 participa en la selección del codón de inicio, y eIF6 impide estéricamente la unión de las subunidades. Sin embargo, la información estructural sobre los factores de iniciación eucariotas y sus interacciones con el ribosoma es limitada y se deriva en gran medida de modelos de homología o análisis de baja resolución. [ 28 ] La elucidación de las interacciones entre el ribosoma eucariota y los factores de iniciación a nivel atómico es esencial para una comprensión mecanicista de los procesos reguladores, pero representa un desafío técnico significativo, debido a la dinámica inherente y la flexibilidad de los complejos de iniciación. La primera estructura del complejo de preiniciación de mamíferos se obtuvo mediante criomicroscopía electrónica. [ 29 ] Posteriormente se obtuvieron otras estructuras de complejos de iniciación, gracias a las mejoras técnicas de la criomicroscopía electrónica. [ 30 ] [ 31 ] Estas estructuras contribuirán a una mejor comprensión del proceso de iniciación de la traducción en eucariotas.

Funciones reguladoras de las proteínas ribosómicas

Evidencia genética reciente se ha interpretado sugiriendo que las proteínas individuales del ribosoma eucariota contribuyen directamente a la regulación de la traducción. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Sin embargo, esta interpretación es controvertida y algunos investigadores han propuesto que los cambios genéticos en los genes de las proteínas ribosomales afectan indirectamente el número total de ribosomas o los procesos de biogénesis ribosomal. [ 35 ] [ 36 ]

Translocación y direccionamiento de proteínas

Para ejercer sus funciones en la célula, las proteínas recién sintetizadas deben dirigirse a la ubicación apropiada en la célula, lo cual se logra mediante sistemas de direccionamiento y translocación de proteínas . [ 37 ] El polipéptido en crecimiento abandona el ribosoma a través de un túnel estrecho en la subunidad grande. La región alrededor del túnel de salida de la subunidad 60S es muy similar a las subunidades 50S bacterianas y arqueales. Elementos adicionales están restringidos al segundo nivel de proteínas alrededor de la salida del túnel, posiblemente por interacciones conservadas con componentes de la maquinaria de translocación. [ 17 ] La maquinaria de direccionamiento y translocación es mucho más compleja en eucariotas. [ 38 ]

Enfermedades ribosómicas y cáncer

Las ribosomopatías son trastornos humanos congénitos que resultan de defectos en genes de proteínas ribosómicas o ARNr, u otros genes cuyos productos están implicados en la biogénesis de los ribosomas. [ 39 ] Algunos ejemplos incluyen la disqueratosis congénita ligada al cromosoma X (X-DC) , [ 40 ] la anemia de Diamond-Blackfan , [ 41 ] el síndrome de Treacher Collins (TCS) [ 41 ] [ 42 ] y el síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS) . [ 39 ] El SBDS es causado por mutaciones en la proteína SBDS que afectan su capacidad para acoplar la hidrólisis de GTP por la GTPasa EFL1 a la liberación de eIF6 de la subunidad 60S. [ 43 ]

Oportunidades terapéuticas

El ribosoma es un objetivo farmacológico importante para los antibacterianos , que interfieren con la traducción en diferentes etapas del ciclo de elongación [ 44 ] La mayoría de los compuestos de traducción clínicamente relevantes son inhibidores de la traducción bacteriana, pero los inhibidores de la traducción eucariota también pueden tener potencial terapéutico para su aplicación en el cáncer o la quimioterapia antifúngica. [ 45 ] Los inhibidores de la elongación muestran actividad antitumoral 'in vivo' e 'in vitro'. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] Un inhibidor tóxico de la elongación de la traducción eucariota es el antibiótico glutarimida cicloheximida (CHX), que se ha cocristalizado con la subunidad eucariota 60S [ 17 ] y se une al sitio E ribosomal. La caracterización estructural del ribosoma eucariota [ 16 ] [ 17 ] [ 24 ] puede permitir el uso de métodos basados ​​en la estructura para el diseño de nuevos antibacterianos, en los que las diferencias entre los ribosomas eucariotas y bacterianos pueden explotarse para mejorar la selectividad de los fármacos y, por lo tanto, reducir los efectos adversos .

Mecanismo de formación

Los ribosomas eucariotas se producen y ensamblan en el nucléolo . Las proteínas ribosómicas entran en el nucléolo y se combinan con las cuatro cadenas de ARNr para formar las dos subunidades ribosómicas (una pequeña y una grande) que conformarán el ribosoma completo. Las subunidades ribosómicas salen del núcleo a través de los poros nucleares y se unen una vez en el citoplasma para la síntesis de proteínas.

Referencias

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