BCL3

La proteína 3 codificada por el linfoma de células B es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BCL3 . ^{[5] [6]}

Este gen es un candidato a protooncogén . Se identifica por su translocación al locus alfa de inmunoglobulina en algunos casos de leucemia de células B. La proteína codificada por este gen contiene siete repeticiones de anquirina , que están más estrechamente relacionadas con las que se encuentran en las proteínas I kappa B. Esta proteína funciona como un coactivador transcripcional que se activa a través de su asociación con homodímeros NF-kappa B. La expresión de este gen puede ser inducida por NF-kappa B, que forma parte del bucle autorregulador que controla la residencia nuclear de p50 NF-kappa B. ^[7]

Al igual que BCL2 , BCL5, BCL6 , BCL7A, BCL9 y BCL10 , tiene importancia clínica en el linfoma .

Se ha demostrado que BCL3 interactúa con:

Las variaciones genéticas en el gen BCL3 se han asociado con la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (LOAD) y la leucemia linfocítica crónica . La acumulación de β-amiloide en las neuronas de los pacientes de Alzheimer da como resultado la activación de NF-κB , que induce la expresión de BCL3 . ^[16] Se ha observado una mayor expresión de BCL3 en los cerebros de pacientes con LOAD. ^[17]

El papel de Bcl3 en tumores sólidos se estableció a través de la capacidad de Bcl3 para promover la metástasis sin afectar el crecimiento del tumor primario o la función mamaria normal, dentro de modelos de cáncer de mama ErbB2 -positivo . ^[18] Investigaciones posteriores han descubierto el papel de Bcl3 en la promoción de la progresión de otros tumores sólidos. El papel de Bcl3 en la promoción de características tumorales se ha informado más ampliamente para el cáncer colorrectal avanzado ; donde la expresión de Bcl3 está regulada positivamente en >30% de los casos de cáncer colorrectal y está asociada con un mal pronóstico. Por ejemplo, en modelos de cáncer colorrectal, se encontró que la expresión elevada de Bcl3 activa la señalización de AKT , ^[19] impulsa un fenotipo de células madre cancerosas mediante la mejora de la señalización de β-catenina , ^[20] impulsa la respuesta mediada por COX-2 a las citocinas inflamatorias , ^[21] y protege las células tumorales colorrectales contra el daño del ADN . ^[22] Se ha revisado el papel de Bcl3 en la habilitación de múltiples características del cáncer en la carcinogénesis colorrectal. ^[23]

Más recientemente, se ha demostrado que otras vías de señalización de células cancerosas están moduladas por Bcl3. Estas incluyen Wnt / beta-catenina a través de la interacción directa con proteínas; ^[20] Smad3 , a través de un mecanismo desconocido de estabilización de proteínas ^[24] y regulación transcripcional de Stat3 . ^{[25] [26]}  Otras vías influenciadas por la actividad de Bcl3 incluyen la fosforilación de AKT a través de un mecanismo desconocido. ^[19]

Bcl3 también influye en las respuestas de las células cancerosas al tratamiento. Bcl3 promueve la resistencia a la quimioterapia alquilante en gliomas , ^[27] agentes que dañan el ADN en el cáncer colorrectal, ^[22] y regula el gen de control del punto de control inmunológico del cáncer PD-L1 en las células de cáncer de ovario. ^[28]

El primer descubrimiento de un inhibidor de Bcl3 antimetastásico de molécula pequeña se informó utilizando un enfoque de diseño y selección de fármacos virtuales, dirigido a la interacción proteína-proteína entre Bcl3 y la proteína asociada p50. ^[29] El compuesto de selección virtual mostró una potente actividad inhibidora de Bcl3 intracelular y condujo a reducciones en la señalización de NF-κB , la formación de colonias tumorales y la migración de células cancerosas dentro de modelos celulares in vitro de cáncer de mama . Se observó una inhibición in vivo del crecimiento tumoral y una actividad antimetastásica en modelos de cáncer de mama invasivo , sin toxicidad sistémica manifiesta .

TNA Therapeutics es la única empresa dedicada al desarrollo de un inhibidor de BCL3. TNAT-101 es un inhibidor de moléculas pequeñas, biodisponible por vía oral, del nuevo objetivo BCL3. BCL3 es un regulador transcripcional de múltiples vías críticas para la iniciación, el mantenimiento y la progresión del cáncer. Desempeña un papel importante en el crecimiento tumoral, la muerte celular, la migración, la metástasis y la viabilidad de las células madre cancerosas.

https://www.tnatherapeutics.com/

• Libro de factores BCL3
• Página de detalles del gen BCL3 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .