Modelo celular

Un modelo celular o célula virtual es un modelo computacional de aspectos de una célula biológica , con fines de investigación in silico .

El desarrollo de estos modelos ha sido una tarea de la biología de sistemas y la biología matemática . Implica el desarrollo de algoritmos eficientes , estructuras de datos , herramientas de visualización y comunicación para orquestar la integración de grandes cantidades de datos biológicos con el objetivo de la modelización computacional . Requiere el uso de simulaciones computacionales de subsistemas celulares , como las redes de metabolitos y enzimas que conforman el metabolismo , las vías de transducción de señales y las redes de regulación génica .

Los esfuerzos recientes para crear modelos de células virtuales han aplicado el aprendizaje profundo y la IA generativa a datos ómicos de células individuales . ^{[ 1 ]}

El ciclo celular eucariota es muy complejo y uno de los temas más estudiados, ya que su desregulación puede provocar cáncer . Es un buen ejemplo de modelo matemático, puesto que utiliza cálculo diferencial e integral, pero proporciona resultados válidos. Dos grupos de investigación han desarrollado diversos modelos del ciclo celular que simulan varios organismos. Recientemente, han creado un modelo genérico del ciclo celular eucariota que puede representar un eucariota específico según los valores de los parámetros, demostrando que las peculiaridades de cada ciclo celular se deben a diferentes concentraciones y afinidades de proteínas, mientras que los mecanismos subyacentes se conservan (Csikasz-Nagy et al., 2006).

Mediante un sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias, estos modelos muestran el cambio en el tiempo ( sistema dinámico ) de la proteína dentro de una sola célula típica; este tipo de modelo se denomina proceso determinista (mientras que un modelo que describe una distribución estadística de concentraciones de proteínas en una población de células se denomina proceso estocástico ).

Para obtener estas ecuaciones, se debe seguir una serie iterativa de pasos: primero, se combinan los distintos modelos y observaciones para formar un diagrama de consenso y se eligen las leyes cinéticas apropiadas para escribir las ecuaciones diferenciales, como la cinética de velocidad para reacciones estequiométricas, la cinética de Michaelis-Menten para reacciones enzima-sustrato y la cinética de Goldbeter-Koshland para factores de transcripción ultrasensibles. Posteriormente, los parámetros de las ecuaciones (constantes de velocidad, coeficientes de eficiencia enzimática y constantes de Michaelis) deben ajustarse para que coincidan con las observaciones. Si no es posible ajustarlos, se revisa la ecuación cinética y, si esto no es posible, se modifica el diagrama de conexiones. Los parámetros se ajustan y validan utilizando observaciones tanto del tipo silvestre como de los mutantes, como la vida media de la proteína y el tamaño celular.

Para ajustar los parámetros, es necesario estudiar las ecuaciones diferenciales. Esto puede hacerse mediante simulación o mediante análisis.

En una simulación, dado un vector inicial (lista de los valores de las variables), la progresión del sistema se calcula resolviendo las ecuaciones en cada intervalo de tiempo en pequeños incrementos.

En el análisis, las propiedades de las ecuaciones se utilizan para investigar el comportamiento del sistema en función de los valores de los parámetros y las variables. Un sistema de ecuaciones diferenciales puede representarse como un campo vectorial , donde cada vector describe el cambio (en la concentración de dos o más proteínas) que determina hacia dónde y a qué velocidad se dirige la trayectoria (simulación). Los campos vectoriales pueden tener varios puntos especiales: un punto estable , llamado sumidero, que atrae en todas direcciones (forzando a que las concentraciones se mantengan en un valor determinado); un punto inestable , ya sea una fuente o un punto de silla que repele (forzando a que las concentraciones se alejen de un valor determinado); y un ciclo límite, una trayectoria cerrada hacia la cual varias trayectorias convergen en espiral (haciendo que las concentraciones oscilen).

Una mejor representación que puede manejar la gran cantidad de variables y parámetros se llama diagrama de bifurcación ( teoría de bifurcación ): la presencia de estos puntos especiales de estado estacionario en ciertos valores de un parámetro (por ejemplo, masa) está representada por un punto y una vez que el parámetro pasa un cierto valor, ocurre un cambio cualitativo, en el que la naturaleza del espacio cambia, con profundas consecuencias para las concentraciones de proteínas: el ciclo celular tiene fases (que corresponden parcialmente a G1 y G2) en las que la masa, a través de un punto estable, controla los niveles de ciclina, y fases (fases S y M) en las que las concentraciones cambian independientemente, pero una vez que la fase ha cambiado en un evento de bifurcación ( punto de control del ciclo celular ), el sistema no puede volver a los niveles anteriores ya que en la masa actual el campo vectorial es profundamente diferente y la masa no se puede revertir a través del evento de bifurcación, lo que hace que un punto de control sea irreversible. En particular, los puntos de control S y M están regulados por medio de bifurcaciones especiales llamadas bifurcación de Hopf y bifurcación de período infinito .

Cell Collective ^{[ 2 ]} es un software de modelado que permite almacenar datos biológicos dinámicos, construir modelos computacionales, simular, analizar y recrear modelos. Su desarrollo está liderado por Tomas Helikar ^{[ 3 ]} , investigador en el campo de la biología computacional . Está diseñado para biólogos, estudiantes de biología computacional, docentes de ciencias biológicas e investigadores en este campo. Las complejidades matemáticas e informáticas están integradas en el sistema, y ​​se pueden aprender los métodos utilizados para modelar especies biológicas, pero no se requieren ecuaciones matemáticas complejas, algoritmos ni programación, por lo que no dificultan la construcción de modelos.

El marco matemático detrás de Cell Collective se basa en una técnica de modelado cualitativo (discreto) común donde el mecanismo regulador de cada nodo se describe con una función lógica [para obtener información más completa sobre el modelado lógico, consulte ^{[ 4 ] [ 5 ]} ].

En el número de julio de 2012 de la revista Cell , un equipo liderado por Markus Covert en Stanford publicó el modelo computacional más completo de una célula hasta la fecha. El modelo de Mycoplasma genitalium, con aproximadamente 500 genes , contiene 28 componentes algorítmicamente independientes que incorporan trabajos de más de 900 fuentes. Considera las interacciones del genoma , transcriptoma , proteoma y metaboloma completos del organismo, lo que representa un avance significativo para el campo. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La mayoría de los intentos de modelar los procesos del ciclo celular se han centrado en las interacciones moleculares amplias y complejas de muchos compuestos químicos diferentes, incluidas varias moléculas de ciclina y quinasa dependiente de ciclina, en lo que respecta a las fases S , M , G1 y G2 del ciclo celular . En un artículo publicado en 2014 en PLOS Computational Biology, colaboradores de la Universidad de Oxford , Virginia Tech y el Institut de Génétique et Développement de Rennes produjeron un modelo simplificado del ciclo celular utilizando solo una interacción ciclina/CDK. Este modelo demostró la capacidad de controlar la división celular totalmente funcional mediante la regulación y manipulación de una sola interacción, e incluso permitió a los investigadores saltarse fases variando la concentración de CDK. ^{[ 8 ]} Este modelo podría ayudar a comprender cómo las interacciones relativamente simples de un compuesto químico se traducen en un modelo a nivel celular de la división celular.

Hay varios proyectos en marcha. ^{[ 9 ]}

• CytoSolve - Plataforma comercial, posiblemente utilizando MATLAB.
• Synthecell - Grupo experimental
• Karyote - Universidad de Indiana - Ya no está activo
• Proyecto E-Cell - Última actualización: 2020
• VCell - Centro de Salud de la Universidad de Connecticut - Plataforma de simulación en lugar de un proyecto de construcción de celdas
• Célula de silicio - Ya no está activa
• WholeCell - Universidad de Stanford - Ya no está activo
• MCell - Centro Nacional para el Modelado Multiescala de Sistemas Biológicos (MMBioS) - En funcionamiento desde 2023
• Desafío Virtual de Células : competición para desarrollar modelos predictivos de respuestas transcripcionales de células individuales a perturbaciones CRISPR , organizada por Arc Institute y patrocinada por Nvidia , 10x Genomics y Ultima Genomics.

• Visualización de datos biológicos
• Aplicaciones biológicas de la teoría de la bifurcación
• Software de modelado molecular
• La computación de membranas es la tarea de modelar específicamente una membrana celular .
• Interruptores bioquímicos en el ciclo celular
• Masaru Tomita