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BCL6

Bcl-6 (linfoma de células B 6) es una proteína codificada en humanos por el gen BCL6 . BCL6 es un factor de transcripción clave para la regulación de la proliferación de las cél...

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Bcl-6 (linfoma de células B 6) es una proteína codificada en humanos por el gen BCL6 . BCL6 es un factor de transcripción clave para la regulación de la proliferación de las células T foliculares auxiliares ( células T FH ) . [ 5 ] BCL6 posee tres dominios estructurales conservados evolutivamente. [ 6 ] La interacción de estos dominios con correpresores permite el desarrollo del centro germinal y conduce a la proliferación de las células B.

Se sabe que la eliminación de BCL6 provoca un fallo en la formación de centros germinales en los folículos de los ganglios linfáticos , lo que impide que las células B experimenten hipermutación somática . [ 6 ] Las mutaciones en BCL6 pueden provocar linfomas de células B porque promueve el crecimiento descontrolado de estas células. [ 6 ] Clínicamente, BCL6 puede utilizarse para diagnosticar linfomas de células B y se ha demostrado que su expresión está aumentada en varios tipos de cáncer. [ 6 ]

Otros genes BCL, incluidos BCL2 , BCL3 , BCL5, BCL7A , BCL9 y BCL10 , también tienen importancia clínica en el linfoma .

Función fisiológica normal

Estructura

La proteína codificada por el gen BCL6 es un factor de transcripción de dedos de zinc que posee tres dominios conservados evolutivamente. BCL6 contiene (1) un dominio BTB/POZ N-terminal ( Broad-complex, Tramtrack and Brick-a-brac/Pox virus and Zinc finger family domain ), (2) una región central RN2 y (3) otro dedo de zinc en el extremo C-terminal . [ 6 ] Esta estructura es vital para la función de BCL6: una variante de empalme que omite el exón 7 codifica una forma más corta de la proteína que carece de los dos primeros dedos de zinc del dominio de unión al ADN , [ 7 ] por ejemplo.

Función

Bcl-6 es un factor de transcripción clave para la regulación de las células T foliculares auxiliares (células T FH ). Bcl-6 se expresa cuando se reconocen las citocinas IL-6 y/o IL-21 ; estas citocinas pueden ser producidas por células presentadoras de antígeno (CPA: células B , células dendríticas o macrófagos ) cuando se activan. Esto ocurre cuando una célula T auxiliar virgen reconoce un antígeno y necesita migrar al folículo como una célula T folicular auxiliar (célula T FH ). [ 8 ] Las células T FH son vitales para la generación de centros germinales en los folículos de los órganos linfoides secundarios, donde las células B se dividen y ayudan a combatir las infecciones. [ 5 ]

Como factor de transcripción maestro, BCL6 interactúa con diversos correpresores y otras proteínas para influir en el linaje de las células T. Se ha demostrado que BCL6 modula las respuestas de las células B a la interleucina 4 (IL-4) dependientes de STAT y suprime la producción de BCL2. [ 6 ]

Es importante destacar que Bcl-6 solo debe expresarse en presencia de un antígeno y cuando se requiere una mayor estimulación del sistema inmunitario, ya que BCL6 previene la muerte celular ( apoptosis ). Su crecimiento descontrolado puede provocar linfomas. Normalmente, la acción de BCL6 está regulada negativamente por el gen PRDM1 , que codifica el factor de transcripción Blimp-1 . [ 9 ] El efecto antagónico de Blimp-1 es una función importante de BCL6, ya que bloquea la vía normal de diferenciación hacia otros tipos celulares.

Diferenciación de las células T FH

Actualmente, BCL6 se considera un factor de transcripción determinante del linaje en la diferenciación de las células T FH . [ 10 ] Sin la expresión de BCL6, las células T cooperadoras CD4+ vírgenes no se transformarán en células T FH . Cuando una célula T CD4+ virgen se une al MHC de clase II y a un péptido antigénico en una célula dendrítica , se desencadena una cascada de señalización en la que algunas células T proliferantes se convierten en células T FH . La señalización a través del receptor de IL-6 conduce a la diferenciación de las células T FH y, a su vez, a la expresión de BCL6 en las células T FH definidas por el linaje. BCL6 permite, mediante la regulación transcripcional, la expresión de marcadores celulares únicos, lo que da como resultado una célula T FH eficaz . [ 10 ]

La regulación transcripcional de BCL6 es extensa y compleja, pero se han dilucidado muchos de los resultados de dicha regulación en las células T FH . Las células T FH regulan positivamente CXCR5 , IL-6R e ICOS durante su migración al centro germinal. Tras interactuar con una célula B que presenta el antígeno correspondiente en el folículo, también regulan positivamente SAP hi , CD200 hi y BTLA hi en la superficie celular del centro germinal recién formado. Además, BCL6 se une directamente y suprime genes que se encuentran regulados negativamente en células que no son T FH , como Ccr7 , Selplg y Gpr183 , y otros receptores de quimiocinas. [ 10 ]

Valor clínico

Función en los linfomas de células B

Se ha observado que BCL6 se transloca y se hipermuta con frecuencia en el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] y contribuye a la patogénesis del LDCBG. BCL6 está presente exclusivamente en las células B de los centros germinales, tanto sanos como neoplásicos (cancerosos). Esto permite diagnosticar linfomas mediante tinción inmunohistoquímica , revelando la presencia de linfoma de Burkitt , linfoma folicular y el subtipo de linfoma nodular predominante de la enfermedad de Hodgkin . A menudo se utiliza junto con anticuerpos contra el antígeno Bcl-2 para distinguir los folículos neoplásicos de los que se encuentran en la hiperplasia benigna, para la cual Bcl-2 es negativo. [ 14 ]

Muchos cambios diferentes en BCL6 pueden conducir a una actividad inhibida y se sabe que están vinculados con linfomas de células B, incluyendo efectos directos (mutación y efectos postraduccionales) así como efectos indirectos (interacciones desequilibradas con otras proteínas mutadas). Las mutaciones en los factores de transcripción para BCL6, MEF2B e IRF8, son comunes en los cambios transcripcionales directos que causan DLBCL. Además, la fosforilación postraduccional puede verse afectada por mutaciones en FBXO11 . Finalmente, la interacción de BCL6 con otras proteínas mutadas, incluyendo CREBBP , EP300 , EZH2 y KM2TD , también puede conducir a linfomas de células B. [ 6 ] Dado su papel como regulador maestro de la transcripción, muchos cambios genéticos y epigenéticos pueden ser responsables de los linfomas de células B; estas proteínas interactuantes son probablemente algunas de las muchas que afectan la función de BCL6.

Capacidad de diagnóstico

El seguimiento de BCL6 en células B mediante tinción inmunohistoquímica o ensayo inmunoenzimático (ELISA) puede utilizarse para diagnosticar cánceres y también puede indicar otras enfermedades. Como se mencionó anteriormente, el seguimiento de BCL6 junto con BCL2 puede conducir al diagnóstico de linfomas de células B. Más recientemente, se ha planteado la hipótesis de que la presencia de BCL6 en suero podría utilizarse para diagnosticar endometriosis debido a una sobreactivación de BCL6 en mujeres endometriósicas, [ 15 ] [ 16 ] aunque este método diagnóstico no ha demostrado ser eficaz. [ 17 ] No obstante, es probable que el conocimiento de BCL6 continúe utilizándose para diagnosticar enfermedades.

Terapias dirigidas

Dado el papel de BCL6 en los linfomas de células B, se ha sugerido como diana terapéutica para el tratamiento del cáncer. Dirigirse a BCL6 en pacientes con cáncer debería conducir a la eliminación de BCL6 en las células tumorales. Se han desarrollado y probado peptidomiméticos , moléculas pequeñas y compuestos naturales en modelos preclínicos, mostrando una prometedora actividad antilinfoma. [ 18 ]

Interacciones

Se ha demostrado que BCL6 interactúa con

* BCOR , [ 19 ]

Véase también

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022508 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Yang H, Green MR (2019-11-07). "Programación epigenética del linfoma de células B por BCL6 y su desregulación genética" . Frontiers in Cell and Developmental Biology . 7 272. doi : 10.3389/fcell.2019.00272 . PMC 6853842. PMID 31788471 .  
  7. ↑ Huang X, Shen Y, Liu M, Bi C, Jiang C, Iqbal J, et al. (julio de 2012). "La proteómica cuantitativa revela que miR-155 regula la vía PI3K-AKT en el linfoma difuso de células B grandes" . The American Journal of Pathology . 181 (1): 26– 33. doi : 10.1016/j.ajpath.2012.03.013 . PMC 3388146. PMID 22609116 .   
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Se ha descubierto que BCL6 desempeña un papel fundamental en la retención muscular durante la pérdida de grasa. [ 1 ]

Lecturas adicionales

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  • Pasqualucci L, Bereshchenko O, Niu H, Klein U, Basso K, Guglielmino R, et al. (2004). "  Patogénesis molecular del linfoma no Hodgkin: el papel de Bcl-6". Leukemia & Lymphoma . 44 (Supl. 3): S5-12. doi : 10.1080/10428190310001621588 . PMID 15202519. S2CID 25565667 .  
  • Jardin F, Ruminy P, Bastard C, Tilly H (febrero de 2007). "El protooncogén BCL6: un papel principal durante el desarrollo del centro germinal y la linfomagénesis". Pathologie-Biologie . 55 (1): 73– 83. doi : 10.1016/j.patbio.2006.04.001 . PMID 16815642 . 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

  1. ↑ "La proteína BCL6 es clave para mantener la masa muscular sin perder grasa: estudio" . The Hawk . 26 de enero de 2025. Consultado el 26 de enero de 2025 .