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BTLA

El atenuador de linfocitos B y T o BTLA (también conocido como clúster de diferenciación 272 o CD272 ) es una proteína que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas CD28 (...

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El atenuador de linfocitos B y T o BTLA (también conocido como clúster de diferenciación 272 o CD272 ) es una proteína que pertenece a la superfamilia de inmunoglobulinas CD28 (IgSF), codificada por el gen BTLA ubicado en el cromosoma 3 humano. [ 5 ] [ 6 ] BTLA se descubrió por primera vez en 2003 como un inhibidor de la expansión de Th1 y se convirtió en el tercer miembro de la IgSF CD28. Sin embargo, su ligando descubierto, el mediador de entrada del virus del herpes o HVEM (también conocido como miembro 14 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral o TNFRSF14), pertenece a la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFRSF). Este hallazgo fue sorprendente porque hasta el descubrimiento de HVEM se creía que los receptores y los ligandos siempre pertenecían a la misma familia. [ 7 ] [ 8 ]

Expresión

BTLA se expresa ampliamente en varios órganos. Entre ellos se encuentran los ganglios linfáticos , el timo y el bazo, donde se puede encontrar una alta expresión de BTLA. Por el contrario, se detecta una expresión baja o nula en órganos como el hígado , el riñón , el corazón , el cerebro y otros órganos. Si consideramos poblaciones celulares específicas, la expresión de BTLA se puede determinar en células T , células B , células dendríticas (CD) y células NKT . En la mayoría de las células mencionadas, la expresión de BTLA fluctúa dependiendo de las diferentes etapas de desarrollo. Por ejemplo, en las células T, en las que BTLA se estudia con mayor frecuencia, BTLA se expresa de forma estable en las células T vírgenes , la expresión aumenta posteriormente cuando una célula T es estimulada, pero una vez completamente activada, la expresión de BTLA vuelve a disminuir. [ 7 ] [ 9 ]

Estructura

BTLA es una glicoproteína transmembrana de 289 aminoácidos . Su estructura es muy similar a la de PD-1 y CTLA-4 . Por lo tanto, consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático. El dominio citoplasmático es indispensable para la señalización y está constituido por tres motivos importantes: el motivo de reconocimiento de la proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (Grb-2), el motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor (ITIM) y el motivo de conmutación basado en tirosina del inmunorreceptor (ITSM). [ 7 ]

Función

Considerando los motivos mencionados en la parte citoplasmática de BTLA, es evidente que BTLA posee capacidades de inhibición y activación. Esto se debe a que, a través de ITIM, recluta a SHP-1 o SHP-2 , que actúan como fosfatasas y desfosforilan la tirosina , suprimiendo así la activación inmunitaria. Por otro lado, también posee el motivo de reconocimiento Grb-2, que, al ser reconocido por una proteína Grb-2, promueve la activación de PI3K, la cual, a su vez, media la proliferación y supervivencia celular. [ 7 ] [ 9 ]

Como se indicó anteriormente, HVEM es el ligando principal de BTLA, pero a diferencia de BTLA, HVEM también puede interactuar con otras moléculas, como CD160 y el miembro 14 de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNFSF14), también conocido como LIGHT . La interacción de HVEM con CD160 es inhibitoria, mientras que la interacción con LIGHT es estimuladora. Por lo tanto, HVEM puede inducir tanto estimulación como inhibición. En conjunto, parece que las moléculas CD160, BTLA, LIGHT y HVEM forman una especie de red reguladora. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

célula T

Tanto BTLA como HVEM se expresan en linfocitos T vírgenes. Esta colocalización en una misma célula les permite interactuar en cis (en la misma célula). Esta interacción es importante para la tolerancia inmunológica, como lo demuestra el hecho de que los ratones con silenciamiento de BTLA no pueden desarrollar tolerancia a altas dosis de ovoalbúmina. [ 7 ] Además, el silenciamiento también demuestra que BTLA no es esencial para el desarrollo de los linfocitos T, ya que no se detectaron anomalías en dicho desarrollo. [ 9 ]

Cuando una célula T se activa completamente, HVEM se internaliza, lo que permite que BTLA interactúe de forma trans (con moléculas de otras células). [ 9 ] Esto permite que otras células que expresan HVEM regulen las células T activadas. Las células Treg expresan HVEM y pueden facilitar la inmunosupresión mediante la interacción con BTLA. [ 7 ] Además, el bloqueo de BTLA junto con PD-1 puede ayudar a revertir el estado de agotamiento, lo que demuestra aún más la importancia de BTLA como molécula inhibidora. [ 9 ] Sin embargo, en algunos casos, la interacción de BTLA y HVEM puede tener un efecto opuesto. Por ejemplo, en el caso de la infección por el virus vaccinia, la interacción de BTLA y HVEM promueve la supervivencia de las células T CD8+ y la producción de células de memoria. [ 7 ]

célula B

La expresión de BTLA en las células B se ha estudiado menos que en las células T, pero es evidente que las células B periféricas expresan una alta cantidad de BTLA, mientras que en la médula ósea, los precursores de células B expresan una menor cantidad. Se ha relacionado BTLA con la función supresora en las células B, y su expresión no es necesaria para el desarrollo de estas células, al igual que en las células T. Sin embargo, una menor expresión de BTLA en las células B de personas mayores se asocia con una respuesta menos potente a la vacuna contra la gripe. [ 7 ] [ 9 ]

corriente continua

También se puede encontrar BTLA en las células dendríticas (CD), con una mayor expresión de BTLA en las CD maduras y una menor en las inmaduras. Al igual que en las células T y B, la mayoría de los resultados muestran que la interacción entre BTLA y HVEM suprime la maduración de las CD. [ 7 ] [ 9 ]

Importancia clínica

Tumores

En muchos casos, la expresión de BTLA se asocia con resultados desfavorables, ya que, por ejemplo, inhibe la función de las células T CD8+ humanas específicas del cáncer. [ 10 ] Por ejemplo, este es el caso del cáncer de vesícula biliar, donde las células T CD8+ BTLA+ se asocian con la inhibición de la inmunidad anticancerígena. De manera similar, las células T CD8+ BTLA+ muestran una disfunción parcial y una disminución en la secreción de IFN-γ en pacientes con melanoma. Por lo tanto, parece que BTLA puede utilizarse como una nueva diana terapéutica antitumoral. Esta noción se apoya en el hecho de que, en pacientes con hepatocarcinoma, el bloqueo de la señalización de BTLA aumenta la secreción de IFN-γ por las células T CD8+ y CD4+ . [ 9 ] Sin embargo, algunos estudios han demostrado que, por ejemplo, el carcinoma colorrectal se asocia con una menor expresión de BTLA y que esta menor expresión de BTLA se relaciona con una menor supervivencia. [ 11 ] Incluso en algunos casos de melanoma, se sugiere que los linfocitos CD8+ BTLA+ están relacionados con mejores resultados de la terapia celular adoptiva. Por lo tanto, parece que BTLA tiene una función más bien específica del contexto. Este hecho debe tenerse en cuenta si se va a utilizar BTLA como objetivo de la terapia contra el cáncer. [ 9 ]

Enfermedades infecciosas

Como en el caso de los tumores, BTLA parece ser principalmente una molécula inhibidora como, por ejemplo, en el caso de la tuberculosis pulmonar donde la expresión de BTLA en células T CD4+ y CD8+ está relacionada con la progresión de la enfermedad. [ 9 ] Resultados similares pueden observarse durante las infecciones por helmintos. Cuando los ratones son infectados por Strongyloides ratti, los ratones con silenciamiento de BTLA son más rápidos en eliminar el parásito del intestino probablemente a través de la producción de IL-9 . [ 12 ] Además, el curso de las infecciones virales también parece verse afectado negativamente por BTLA. Durante la infección crónica por hepatitis B, BTLA perjudica la respuesta de las células T y, lo que es más, el bloqueo de BTLA conduce a la proliferación de células T y a una mayor producción de citocinas. Sin embargo, como ya se mencionó, en algunos casos BTLA parece tener un papel estimulador. Este es el caso de la tuberculosis pulmonar antes mencionada donde las células T αβ BTLA+ son predominantemente de fenotipo de memoria central y combaten Mycobacterium tuberculosis . Otro ejemplo es una infección con el virus vaccinia durante la cual la eliminación de BTLA o HVEM causa inestabilidad y apoptosis temprana de las células T CD8+. [ 9 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000186265 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000052013 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen Entrez: BTLA asociado a linfocitos B y T" .
  6. ↑ Watanabe N, Gavrieli M, Sedy JR, Yang J, Fallarino F, Loftin SK, et al. (julio de 2003). "BTLA es un receptor inhibidor de linfocitos con similitudes a CTLA-4 y PD-1". Nature Immunology . 4 (7): 670– 9. doi : 10.1038 / ni944 . PMID 12796776. S2CID 11943145 .   
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Yu X, Zheng Y, Mao R, Su Z, Zhang J (2019). "Señalización BTLA/HVEM: Hitos en la investigación y su papel en la infección crónica por el virus de la hepatitis B" . Frontiers in Immunology . 10 617. doi : 10.3389/fimmu.2019.00617 . PMC 6449624. PMID 30984188 .  
  8. 1 2 Pasero C, Olive D (marzo de 2013). "Interferencia con moléculas coinhibitorias: BTLA/HVEM como nuevos objetivos para mejorar la inmunidad antitumoral". Immunology Letters . 151 ( 1–2 ): 71–5 . doi : 10.1016/j.imlet.2013.01.008 . PMID 23439006 . 
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ning Z, Liu K, Xiong H (2021-03-29). "Roles of BTLA in Immunity and Immune Disorders" . Frontiers in Immunology . 12 654960. doi : 10.3389/fimmu.2021.654960 . PMC 8043046 . PMID 33859648 .  
  10. ↑ Derré L, Rivals JP, Jandus C, Pastor S, Rimoldi D, Romero P, et al. (enero de 2010). "BTLA media la inhibición de las células T CD8+ específicas de tumores humanos que puede revertirse parcialmente mediante vacunación" . The Journal of Clinical Investigation . 120 (1): 157– 67. doi : 10.1172/JCI40070 . PMC 2799219. PMID 20038811 .   Resumen divulgativo en: "Investigadores identifican una proteína que inhibe las células inmunitarias que atacan los tumores cuando se activa" . Noticias de Ingeniería Genética y Biotecnología . 29 de diciembre de 2009.
  11. ↑ Song J, Wu L (2020). " Amigo o enemigo: funciones pronósticas e inmunoterapéuticas de BTLA en el cáncer colorrectal" . Frontiers in Molecular Biosciences . 7 148. doi : 10.3389/fmolb.2020.00148 . PMC 7385242. PMID 32793631 .  
  12. ↑ Breloer M, Hartmann W, Blankenhaus B, Eschbach ML, Pfeffer K, Jacobs T (febrero de 2015). "Avances de vanguardia: la vía reguladora BTLA-HVEM interfiere con la inmunidad protectora contra la infección intestinal por helmintos" . Journal of Immunology . 194 (4): 1413–6 . doi : 10.4049/jimmunol.1402510 . PMID 25595777 . 

Lecturas adicionales

  • Pao LI, Bedzyk WD, Persin C, Cambier JC (febrero de 1997). "Objetivos moleculares de CD45 en la transducción de señales del receptor de antígeno de células B" . Journal of Immunology . 158 (3): 1116–24 . doi : 10.4049/jimmunol.158.3.1116 . PMID 9013950. S2CID 24366449 .  
  • Wu Y, Zhang Y, Fu P, Huang M, Chen S, Li Y, Wu T, Rastegar-Kashkooli Y, Cheng N, Zhao T, Wang Y, Wang X, Wang J, Wang J, Jiang C (enero de 2026). "La regulación de las respuestas neuroinmunes mediada por BTLA mejora la recuperación después de una hemorragia intracerebral" . J Neuroinflamación . doi : 10.1186/s12974-026-03705-6 . PMID 41578304 . 
  • Pao LI, Cambier JC (marzo de 1997). "Syk, pero no Lyn, recluta al receptor de antígeno de células B y activación tras la estimulación de células B CD45-". Journal of Immunology . 158 (6): 2663– 9. doi : 10.4049 / jimmunol.158.6.2663 . PMID 9058799. S2CID 45350654 .  
  • Vilen BJ, Famiglietti SJ, Carbone AM, Kay BK, Cambier JC (julio de 1997). "Desensibilización del receptor de antígeno de células B: interrupción del acoplamiento del receptor a la activación de la tirosina quinasa" . Journal of Immunology . 159 (1): 231– 43. doi : 10.4049/jimmunol.159.1.231 . PMC 3931421. PMID 9200459 .  
  • Gavrieli M, Watanabe N, Loftin SK, Murphy TL, Murphy KM (diciembre de 2003). "Caracterización de los motivos de unión a fosfotirosina en el dominio citoplasmático del atenuador de linfocitos B y T necesarios para la asociación con las proteínas tirosina fosfatasas SHP-1 y SHP-2". Biochemical and Biophysical Research Communications . 312 (4): 1236– 43. Bibcode : 2003BBRC..312.1236G . doi : 10.1016/j.bbrc.2003.11.070 . PMID 14652006 . 
  • Sedy JR, Gavrieli M, Potter KG, Hurchla MA, Lindsley RC, Hildner K, et  al. (enero de 2005). "El atenuador de linfocitos B y T regula la activación de las células T mediante la interacción con el mediador de entrada del herpesvirus". Nature Immunology . 6 (1): 90– 8. doi : 10.1038/ni1144 . PMID 15568026. S2CID 23871512 .  
  • Gonzalez LC, Loyet KM, Calemine-Fenaux J, Chauhan V, Wranik B, Ouyang W, Eaton DL (enero de 2005). "Una interacción de correceptor entre los miembros de la familia de receptores CD28 y TNF, el atenuador de linfocitos B y T y el mediador de entrada del herpesvirus" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 102 (4): 1116– 21. Bibcode : 2005PNAS..102.1116G . doi : 10.1073/pnas.0409071102 . PMC 544343. PMID 15647361 .  
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  • Compaan DM, Gonzalez LC, Tom I, Loyet KM, Eaton D, Hymowitz SG (noviembre de 2005). "Atenuación de la actividad linfocitaria: la estructura cristalina del complejo BTLA-HVEM" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (47): 39553–61 . doi : 10.1074/jbc.M507629200 . PMID 16169851 . 
  • Otsuki N, Kamimura Y, Hashiguchi M, Azuma M (junio de 2006). "Expresión y función del atenuador de linfocitos B y T (BTLA/CD272) en células T humanas". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 344 (4): 1121– 7. Código bibliográfico : 2006BBRC..344.1121O . doi : 10.1016/j.bbrc.2006.03.242 . PMID 16643847 . 
  • Wang XF, Chen YJ, Wang Q, Ge Y, Dai Q, Yang KF, et  al. (febrero de 2007). "Expresión distintiva y función inhibitoria del atenuador de linfocitos B y T en células T humanas". Tissue Antigens . 69 (2): 145– 53. doi : 10.1111/j.1399-0039.2006.00710.x . PMID 17257317 . 

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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