HDAC7

La histona deacetilasa 7 es una enzima que en humanos está codificada por el gen HDAC7 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Se han encontrado múltiples variantes de transcripción con empalme alternativo que codifican varias isoformas para este gen. ^{[ 7 ]}

DAC7 presenta similitudes estructurales y funcionales con las HDAC 4, 5 y 9, ya que estas cuatro HDAC conforman la Clase IIa de HDAC en eucariotas superiores.

Las histonas desempeñan un papel fundamental en la regulación transcripcional, la progresión del ciclo celular y los procesos de desarrollo. La acetilación/desacetilación de histonas altera la estructura cromosómica y afecta el acceso de los factores de transcripción al ADN. La proteína codificada por este gen presenta homología de secuencia con miembros de la familia de las histonas desacetilasas. Este gen es ortólogo del gen HDAC7 del ratón, cuya proteína promueve la represión mediada por el correpresor transcripcional SMRT.

Las HDAC de clase IIa son fosforiladas por la quinasa dependiente de calcio/calmodulina ( CaMK ) y la proteína quinasa D (PKD) en respuesta a la señalización dependiente de quinasa. La HDAC7 posee poca actividad desacetilasa intrínseca y, por lo tanto, requiere la asociación con la HDAC de clase I, HDAC3 , para suprimir la expresión génica. Se ha demostrado mediante estructuras cristalinas de la HDAC7 humana que el dominio catalítico de la HDAC7 tiene un motivo de unión al zinc adicional específico de las HDAC de clase IIa adyacente al sitio activo. ^{[ 8 ]} Es muy probable que esto permita el reconocimiento del sustrato y las interacciones proteína-proteína que son necesarias para las enzimas HDAC de clase IIa.

Aunque se ha demostrado que la HDAC7 tiene poca actividad desacetilasa intrínseca, los estudios han demostrado que la HDAC7 puede tener varias funciones alternativas relacionadas con el desarrollo, la proliferación y la inflamación.

Un estudio demostró que HDAC7 suprime la proliferación y la actividad de β-catenina en condrocitos. Esto se demostró mediante la eliminación de HDAC7 en ratones, lo que resultó en un aumento de los niveles del regulador del ciclo celular, ciclina D3 ; una disminución de los niveles del supresor tumoral, p21 ; y un aumento de los niveles de β-catenina activa. Dado que cada uno de estos contribuye a la regulación de la proliferación celular, la eliminación de HDAC7 aumentó la proliferación de condrocitos . Este estudio también mostró que la señalización a través del receptor de insulina / factor de crecimiento similar a la insulina 1 condujo a un aumento de los niveles de HDAC7 en el citosol en comparación con el núcleo y a un aumento de los niveles de β-catenina activa, lo que indica que HDAC7 se asocia con β-catenina. Durante la condrogénesis , HDAC7 se transloca al citosol para ser degradada, lo que indica que, en general, HDAC7 reprime la actividad de β-catenina en condrocitos. ^{[ 9 ]}

Otro estudio respaldó la conclusión de que HDAC7 y β-catenina se asocian, demostrando que HDAC7 controla el crecimiento de las células endoteliales mediante la modulación de β-catenina. Esto se demostró de forma opuesta al estudio anterior, ya que se sobreexpresó HDAC7 en lugar de eliminarla. Encontraron que la sobreexpresión de HDAC7 impedía la translocación nuclear de β-catenina, lo que coincidía con la regulación negativa del regulador del ciclo celular, la ciclina D1 . En resumen, este estudio demostró que HDAC7 interactúa nuevamente con β-catenina para mantener las células endoteliales en una etapa de baja proliferación. ^{[ 10 ]}

La HDAC7 no solo participa en la proliferación celular en condrocitos y células endoteliales, sino que también se ha demostrado que desempeña un papel crucial en la proliferación de células cancerosas mediante un estudio que aportó información mecanicista sobre su contribución a la progresión tumoral. Este estudio demostró que la inhibición de la HDAC7 provocó una detención significativa del ciclo celular entre las fases G1 y S. Posteriormente, la inhibición de la HDAC7 suprimió la expresión de c- Myc, lo que a su vez bloqueó la progresión del ciclo celular. Mediante ensayos de inmunoprecipitación de cromatina , se demostró que la HDAC7 se une directamente al gen c-Myc y, por lo tanto, su silenciamiento disminuyó los niveles de ARNm de c-Myc. ^{[ 11 ]}

Además de la proliferación, un estudio adicional demostró que la HDAC7 promueve respuestas inflamatorias en macrófagos . Esto se demostró mediante la sobreexpresión de HDAC7 en macrófagos inflamatorios de ratones. Dicha sobreexpresión promovió la expresión inducible por lipopolisacárido (LPS) de genes dependientes de HDAC a través de un mecanismo dependiente de HIF-1α . Esto demostró que la HDAC7 podría ser una diana viable para el desarrollo de nuevos fármacos antiinflamatorios. ^{[ 12 ]}

En este sentido, TMP195 ^{[ 13 ]} y JM63 ^{[ 14 ]} son ​​los inhibidores de HDAC7 más potentes. Sin embargo, ambos compuestos no son selectivos entre las HDAC de clase IIa, lo que subraya la necesidad de desarrollar inhibidores selectivos de HDAC7 para validar aún más a HDAC7 como diana antiinflamatoria.

Se ha demostrado que HDAC7A interactúa con:

• histona deacetilasa

• HDAC7A+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .