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Articulo de referencia

IRF4

El factor regulador del interferón 4 (IRF4), también conocido como MUM1, es una proteína codificada en humanos por el gen IRF4 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] IRF4 funciona como un factor d...

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El factor regulador del interferón 4 (IRF4), también conocido como MUM1, es una proteína codificada en humanos por el gen IRF4 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] IRF4 funciona como un factor de transcripción regulador clave en el desarrollo de las células inmunitarias humanas. [ 8 ] [ 9 ] La expresión de IRF4 es esencial para la diferenciación de linfocitos T y B , así como de ciertas células mieloides . [ 8 ] La desregulación del gen IRF4 puede provocar que IRF4 funcione como un oncogén o un supresor tumoral , dependiendo del contexto de la modificación. [ 8 ]

El símbolo MUM1 es también el símbolo oficial actual de HGNC para el antígeno 1 asociado al melanoma (mutado) (HGNC:29641).

Desarrollo de las células inmunitarias

IRF4 es un factor de transcripción perteneciente a la familia de factores de transcripción del factor regulador del interferón (IRF) . [ 8 ] [ 9 ] A diferencia de otros miembros de la familia IRF, la expresión de IRF4 no se inicia por interferones; más bien, se promueve por diversos estímulos bioactivos, como la interacción con el receptor de antígeno, el lipopolisacárido (LPS) , la IL-4 y el CD40 . [ 8 ] [ 9 ] IRF4 puede funcionar como un factor de transcripción activador o inhibidor, dependiendo de sus cofactores de transcripción . [ 8 ] [ 9 ] IRF4 coopera frecuentemente con los cofactores proteína BCL6 y factor nuclear de células T activadas (NFAT) . [ 8 ] La expresión de IRF4 se limita a las células del sistema inmunitario, en particular a las células T, las células B, los macrófagos y las células dendríticas . [ 8 ] [ 9 ]

diferenciación de células T

IRF4 juega un papel importante en la regulación de la diferenciación de células T. En particular, IRF4 asegura la diferenciación de células T cooperadoras CD4 + en subconjuntos distintos. [ 8 ] IRF4 es esencial para el desarrollo de células T h 2 y células T h 17. IRF4 regula esta diferenciación a través de la apoptosis y la producción de citocinas , que puede cambiar dependiendo de la etapa de desarrollo de las células T. [ 9 ] Por ejemplo, IRF4 limita la producción de citocinas asociadas a Th2 en células T vírgenes mientras que regula positivamente la producción de citocinas Th2 en células T efectoras y de memoria . [ 8 ] Aunque no es esencial, también se cree que IRF4 juega un papel en la diferenciación de células T citotóxicas CD8 + a través de su regulación de factores directamente involucrados en este proceso, incluidos BLIMP-1 , BATF , T-bet y RORγt . [ 8 ] IRF4 es necesario para la función efectora de las células T reguladoras debido a su papel como factor regulador de BLIMP-1. [ 8 ]  

Diferenciación de células B

IRF4 es un componente regulador esencial en diversas etapas del desarrollo de las células B. En las primeras etapas del desarrollo de las células B, IRF4 funciona junto con IRF8 para inducir la expresión de los factores de transcripción Ikaros y Aiolos , que disminuyen la expresión del receptor de células B precursoras. [ 9 ] Posteriormente, IRF4 regula el reordenamiento secundario de las cadenas κ y λ , lo que hace que IRF4 sea esencial para el desarrollo continuo del BCR . [ 8 ]

IRF4 también ocupa una posición esencial en la respuesta inmune adaptativa de las células B maduras. Cuando IRF4 está ausente, las células B maduras no logran formar centros germinales (CG) y proliferan excesivamente tanto en el bazo como en los ganglios linfáticos . [ 9 ] La expresión de IRF4 inicia la formación de CG mediante la regulación positiva de los factores de transcripción BCL6 y POU2AF1 , que promueven la formación de centros germinales. [ 10 ] La expresión de IRF4 disminuye en las células B una vez que se forma el centro germinal, ya que no es necesaria para la función sostenida del CG; sin embargo, aumenta significativamente cuando las células B se preparan para abandonar el centro germinal y formar células plasmáticas. [ 9 ]

Células plasmáticas de larga vida

Las células plasmáticas de larga vida son células B de memoria que secretan anticuerpos de alta afinidad y ayudan a preservar la memoria inmunológica frente a antígenos específicos. [ 11 ] IRF4 desempeña un papel importante en múltiples etapas de la diferenciación de las células plasmáticas de larga vida. Los efectos de la expresión de IRF4 dependen en gran medida de la cantidad de IRF4 presente. [ 10 ] Una presencia limitada de IRF4 activa BCL6, que es esencial para la formación de centros germinales, a partir de los cuales se diferencian las células plasmáticas. [ 11 ] Por el contrario, una expresión elevada de IRF4 reprime la expresión de BCL6 y aumenta la expresión de BLIMP-1 y Zbtb20 . [ 11 ] Esta respuesta, que depende de una dosis alta de IRF4, ayuda a iniciar la diferenciación de las células B del centro germinal en células plasmáticas. [ 11 ]

La expresión de IRF4 es necesaria para la recombinación de cambio de clase de isotipo en las células B del centro germinal que se convertirán en células plasmáticas. Las células B que carecen de IRF4 no experimentan el cambio de clase de inmunoglobulina. [ 9 ] Sin IRF4, las células B no regulan positivamente la enzima AID , un componente necesario para inducir mutaciones en las regiones de cambio de inmunoglobulina del ADN de las células B durante la hipermutación somática . [ 9 ] En ausencia de IRF4, las células B no se diferenciarán en células plasmáticas secretoras de Ig. [ 9 ]

La expresión de IRF4 sigue siendo necesaria para las células plasmáticas de larga vida una vez que se ha producido la diferenciación. En ausencia de IRF4, las células plasmáticas de larga vida desaparecen, lo que sugiere que IRF4 desempeña un papel en la regulación de moléculas esenciales para la supervivencia continua de estas células. [ 11 ]

Diferenciación de células mieloides

Entre las células mieloides, se ha identificado la expresión de IRF4 en células dendríticas (CD) y macrófagos. [ 8 ] [ 9 ]

Células dendríticas (CD)

Los factores de transcripción IRF4 e IRF8 trabajan en conjunto para lograr la diferenciación de las DC. [ 8 ] [ 9 ] La expresión de IRF4 es responsable de inducir el desarrollo de las DC CD4+ , mientras que la expresión de IRF8 es necesaria para el desarrollo de las DC CD8+ . [ 9 ] La expresión de IRF4 o IRF8 puede resultar en DC CD4-/CD8-. [ 9 ] La diferenciación de los subtipos de DC también depende de la interacción de IRF4 con el factor de crecimiento GM-CSF . [ 8 ] La expresión de IRF4 es necesaria para asegurar que las células dendríticas derivadas de monocitos (Mo-DC) puedan presentar antígenos a las células CD8+. [ 8 ]

Macrófagos

IRF4 e IRF8 también son factores de transcripción importantes en la diferenciación de progenitores mieloides comunes (CMP) en macrófagos. [ 8 ] IRF4 se expresa a un nivel menor que IRF8 en estas células progenitoras; sin embargo, la expresión de IRF4 parece ser particularmente importante para el desarrollo de macrófagos M2 . [ 8 ] JMJD3 , que regula IRF4, ha sido identificado como un regulador importante de la polarización de macrófagos M2 , lo que sugiere que IRF4 también puede participar en este proceso regulador. [ 8 ]

Importancia clínica

En las células melanocíticas, el gen IRF4 puede estar regulado por MITF . [ 12 ] IRF4 es un factor de transcripción que se ha relacionado con la leucemia aguda. [ 13 ] Este gen está fuertemente asociado con la pigmentación: sensibilidad de la piel a la exposición solar, pecas, ojos azules y color de cabello castaño. [ 14 ] Una variante se ha relacionado con el encanecimiento del cabello. [ 15 ]

La Organización Mundial de la Salud (2016) definió provisionalmente el "linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4" como un linfoma de células B grandes indolente poco frecuente en niños y adolescentes. Este linfoma indolente imita, y debe distinguirse de, el linfoma folicular de tipo pediátrico . [ 16 ] La característica distintiva del linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 es la sobreexpresión del gen IRF4 por las células malignas de la enfermedad. Esta sobreexpresión es forzada por la adquisición en estas células de una translocación de IRF4 desde su sitio en el brazo corto (es decir, p) del cromosoma 6 en la posición 25.3 [ 17 ] a un sitio cerca del locus pesado de inmunoglobulina IGH@ en el brazo largo (es decir, q) del cromosoma 14 en la posición 32.33 [ 18 ] [ 19 ]

Interacciones

Se ha demostrado que IRF4 interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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