PRDM1

BLIMP-1 es un regulador importante de la diferenciación de células plasmáticas. Durante el desarrollo de las células B, una célula B puede diferenciarse en una célula plasmática de vida corta o en una célula B del centro germinal después de recibir la activación y coestimulación adecuadas. ^{[ 6 ] [ 10 ]} BLIMP-1 actúa como un gen maestro que regula la red transcripcional que regula la diferenciación terminal de las células B. Excepto las células B vírgenes y de memoria , todas las células secretoras de anticuerpos expresan BLIMP-1 independientemente de su ubicación e historial de diferenciación. ^{[ 5 ]} BLIMP-1 inicia directamente la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) al activar Ire1, Xbp1 y Arf6 , lo que permite a las células plasmáticas B producir grandes cantidades de anticuerpos. ^{[ 6 ] [ 12 ]} La expresión de BLIMP-1 está cuidadosamente controlada: la expresión de BLIMP-1 es baja o indetectable en las células B primarias, y solo se regula positivamente en plasmablastos y células plasmáticas. ^{[ 16 ]} BLIMP-1 es un objetivo transcripcional directo de IRF-4, que también es necesario para la diferenciación de las células B. ^{[ 6 ]} La expresión prematura de BLIMP-1 en células B primarias produce muerte celular, por lo que solo las células que están listas para iniciar la transcripción impulsada por BLIMP-1 pueden sobrevivir y diferenciarse. ^{[ 5 ] [ 13 ]} Sin embargo, sin BLIMP-1, las células B proliferantes no pueden diferenciarse en células plasmáticas, lo que resulta en una reducción severa en la producción de todos los isotipos de inmunoglobulina. ^{[ 5 ]}

BLIMP-1 promueve la diferenciación de células T vírgenes en el linaje de células T cooperadoras (Th) 2, mientras reprime la diferenciación en Th1, Th17 y Th foliculares. ^{[ 9 ]} BLIMP-1 también es necesario para la diferenciación de células T citotóxicas . ^{[ 13 ]} Específicamente, la expresión de granzima B (una fuente de citotoxicidad) en Tc depende de la presencia de BLIMP-1 y de la citocina interleucina-2 ( IL-2 ). ^{[ 6 ] [ 9 ]}

BLIMP-1 es un regulador de la activación de las células T y desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis normal de estas células . La deficiencia de BLIMP-1 provoca un elevado número de células T colaboradoras activadas y enfermedades autoinmunes graves en ratones de laboratorio. ^{[ 13 ]} BLIMP-1 es importante para atenuar la autoinmunidad, así como las respuestas antivirales y antitumorales. ^{[ 13 ]} BLIMP-1 regula la activación de las células T mediante un bucle de retroalimentación negativa: la activación de las células T conduce a la producción de IL-2, la IL-2 conduce a la transcripción de PRDM1, y BLIMP-1 retroalimenta para reprimir la transcripción del gen de IL-2. ^{[ 5 ]}

Se ha demostrado in vitro que BLIMP-1 es un determinante del linaje celular en monocitos , induciendo su diferenciación en células dendríticas (CD) y macrófagos . Se especula que tiene efectos similares in vivo. ^{[ 6 ] [ 9 ]} Además, BLIMP-1 también suprimió la diferenciación de células mieloides en granulocitos , que incluyen eosinófilos, basófilos y neutrófilos. ^{[ 6 ] [ 9 ]} El papel de BLIMP-1 en el desarrollo de CD y macrófagos es de interés porque los análisis han sugerido que las CD, en lugar de las células B, son la vía por la cual los individuos con polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) cerca de BLIMP-1 (específicamente, rs548234 en chinos Han y rs6568431 en europeos) están predispuestos al lupus eritematoso sistémico (LES). ^{[ 6 ] [ 9 ]}

Los osteoclastos son células multinucleadas que descomponen y reabsorben los tejidos óseos. ^{[ 6 ] [ 17 ]} Junto con los osteoblastos , que forman huesos nuevos, los osteoclastos ayudan a mantener y reparar el hueso en los vertebrados. ^{[ 17 ]} BLIMP-1 reprime directa e indirectamente genes antiosteoclastogénicos como Bcl6 , IRF8 y MafB , ayudando a los monocitos a diferenciarse en osteoclastos. ^{[ 6 ]} En ratones, la expresión insuficiente de BLIMP-1 en los progenitores de osteoclastos conduciría a un desarrollo anormal del esqueleto. ^{[ 6 ]}

Múltiples estudios han reportado una alta expresión de BLIMP-1 en células T agotadas . ^{[ 13 ] [ 14 ]} El agotamiento de las células T suele ser resultado de activaciones inmunitarias crónicas, comúnmente causadas por infecciones virales (p. ej., VIH), cáncer o trasplante de órganos. ^{[ 7 ] [ 13 ] [ 14 ]} La alta expresión de BLIMP-1 en células Tc y Th se asocia con la transcripción de receptores que inhiben las respuestas inmunitarias, aunque no está claro si la relación entre la expresión de BLIMP-1 y el agotamiento de las células T es causal o simplemente asociativa. ^{[ 8 ]}

BLIMP-1 ayuda a la producción de linfocitos T efectores de corta duración y linfocitos T clonalmente agotados. También facilita la migración de linfocitos T desde el bazo y los ganglios linfáticos hacia los tejidos periféricos. Sin embargo, BLIMP-1 no promueve la producción de células de memoria efectoras de larga duración. BLIMP-1 permite la producción de algunas células de memoria efectoras de mayor duración, pero su ausencia permite la generación de células de memoria central a largo plazo, que se cree que tienen un mayor potencial de proliferación ante un segundo desafío. ^{[ 18 ]}

Se han identificado polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) cercanos al gen PRDM1 en estudios de asociación de genoma completo (GWAS) que están vinculados al lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis reumatoide (AR) . ^{[ 9 ]} BLIMP-1 reprime la expresión de la citocina proinflamatoria interleucina-6 (IL-6) y la catepsina S (CTSS), que promueven el procesamiento y la presentación de antígenos. La deficiencia de BLIMP-1 y la sobreexpresión de IL-6 se vincularon a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y al LES. ^{[ 6 ]}

Otro estudio GWAS ha identificado dos variaciones genéticas cerca del gen PRDM1 que predicen una mayor probabilidad de desarrollar un segundo cáncer después del tratamiento de radiación para el linfoma de Hodgkin . ^{[ 19 ]}