memoria inmunológica

Las células B de memoria son células plasmáticas capaces de producir anticuerpos durante un largo período. A diferencia de las células B vírgenes implicadas en la respuesta inmunitaria primaria , la respuesta de las células B de memoria es ligeramente diferente. La célula B de memoria ya ha experimentado expansión clonal , diferenciación y maduración de la afinidad , por lo que puede dividirse mucho más rápido y producir anticuerpos con una afinidad mucho mayor (especialmente IgG ). ^{[ 2 ]}

Por el contrario, la célula plasmática virgen está completamente diferenciada y no puede ser estimulada por el antígeno para dividirse o aumentar la producción de anticuerpos. La actividad de las células B de memoria en los órganos linfáticos secundarios es máxima durante las dos primeras semanas posteriores a la infección . Posteriormente, tras dos a cuatro semanas, su respuesta disminuye. Tras la reacción del centro germinal , las células plasmáticas de memoria se localizan en la médula ósea , que es el principal sitio de producción de anticuerpos dentro de la memoria inmunológica. ^{[ 13 ]}

Las células T de memoria pueden ser tanto CD4+ como CD8+ . Estas células T de memoria no requieren estimulación antigénica adicional para proliferar ; por lo tanto, no necesitan una señal a través del MHC. ^{[ 14 ]} Las células T de memoria se pueden dividir en dos grupos funcionalmente distintos según la expresión del receptor de quimiocina CCR7 . Esta quimiocina indica la dirección de migración hacia los órganos linfáticos secundarios . Aquellas células T de memoria que no expresan CCR7 (estas son CCR7-) tienen receptores para migrar al sitio de inflamación en el tejido y representan una población de células efectoras inmediatas. Estas células se denominaron células T efectoras de memoria (T _EM ). Después de una estimulación repetida, producen grandes cantidades de IFN-γ , IL-4 e IL-5 . En contraste, las células T de memoria CCR7+ carecen de funciones proinflamatorias y citotóxicas , pero expresan receptores para la migración a los ganglios linfáticos . Estas células se denominaron células T de memoria centrales (T _CM ). Estimulan eficazmente las células dendríticas y, después de una estimulación repetida, son capaces de diferenciarse en células T efectoras de memoria CCR7-. Ambas poblaciones de estas células de memoria se originan a partir de células T vírgenes y permanecen en el cuerpo durante varios años después de la inmunización inicial . ^{[ 15 ]}

Las técnicas experimentales utilizadas para estudiar estas células incluyen la medición de la proliferación celular estimulada por antígenos y la liberación de citocinas, la tinción con multímeros de péptido-MHC o el uso de un ensayo de marcador inducido por activación (AIM). ^{[ 16 ]}

En estado estacionario, las células no estimuladas presentan actividades biosintéticas reducidas y una cromatina más condensada con una transcripción génica reducida. La interacción de PAMPs exógenos ( β-glucano , péptido muramílico ) o DAMPs endógenos ( LDL oxidada , ácido úrico ) con PRR inicia una respuesta celular. Las cascadas de señalización intracelular desencadenadas conducen a la regulación positiva de vías metabólicas como la glucólisis , el ciclo de Krebs y el metabolismo de los ácidos grasos . Un aumento en la actividad metabólica proporciona a las células energía y componentes básicos, necesarios para la producción de moléculas de señalización como citocinas y quimiocinas . ^{[ 18 ]}

La transducción de señales modifica las marcas epigenéticas y aumenta la accesibilidad de la cromatina, permitiendo la unión de factores de transcripción y el inicio de la transcripción de genes relacionados con la inflamación. Existe una interacción entre el metabolismo y los cambios epigenéticos, ya que algunos metabolitos, como el fumarato y el acetil-CoA, pueden activar o inhibir enzimas implicadas en la remodelación de la cromatina . ^{[ 17 ]} Tras la interrupción del estímulo, no es necesaria la producción de factores inmunitarios y su expresión en las células inmunitarias cesa. Varias modificaciones epigenéticas creadas durante la estimulación permanecen. La reorganización epigenética característica en las células entrenadas es la acumulación de  H3K4me3 en los promotores de genes inmunitarios y el aumento de H3K4me1 y H3K27ac en los potenciadores. Además, el metabolismo celular no regresa al estado previo a la estimulación, y las células entrenadas permanecen en un estado de preparación. Este estado puede durar desde semanas hasta varios meses y puede transmitirse a las células hijas. La estimulación secundaria induce una nueva respuesta, más rápida y fuerte. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

La memoria inmunológica confiere una importante ventaja evolutiva cuando el organismo se enfrenta a infecciones repetidas. La inflamación es muy costosa, y una mayor eficacia de la respuesta acelera la eliminación del patógeno y previene el daño al propio tejido del huésped. La memoria inmunológica adaptativa clásica evolucionó en vertebrados con mandíbulas y en peces sin mandíbulas ( lamprea ), que representan aproximadamente solo el 1 % de los organismos vivos. Por lo tanto, se ha descrito alguna forma de memoria inmunológica en otras especies. En plantas e invertebrados, se observa una cinética más rápida, una mayor magnitud de la respuesta inmunológica y una mejor tasa de supervivencia tras infecciones secundarias. La memoria inmunológica es común en la gran mayoría de la biodiversidad de la Tierra. ^{[ 21 ]}

Se ha propuesto que la memoria inmunológica en la inmunidad innata y adaptativa representa un continuo evolutivo en el que una respuesta inmunológica más robusta evolucionó primero, mediada por la reprogramación epigenética. En contraste, la especificidad a través de receptores específicos de antígeno evolucionó más tarde en algunos vertebrados. ^{[ 22 ]}

La memoria inmunitaria adaptativa comparte muchos aspectos fundamentales con la inmunidad innata y se considera mejor como una elaboración del sistema innato. Por ejemplo, se pueden identificar células linfoides en algunos deuterostomados prevertebrados (es decir, erizos de mar). ^{[ 23 ]}

El sistema inmunitario adaptativo evolucionó exactamente dos veces, una vez en cada una de las dos ramas de vertebrados que divergieron hace aproximadamente 500 millones de años: los peces con mandíbulas y los peces sin mandíbulas . En ambos sistemas, los linfocitos adaptativos presentan una división del trabajo funcionalmente análoga a la división B/αβT/δγT, lo que sugiere que su ancestro común no adaptativo ya tenía una división similar. ^{[ 24 ]}

Un evento importante en la historia de los vertebrados son las dos rondas de duplicación del genoma completo (2R). Como resultado, se obtuvieron cuatro copias de cada parte del genoma, lo que hizo que la pérdida y la reutilización de genes fueran evolutivamente útiles. Una región en particular, el complejo inmunitario primordial , dio origen a dos regiones parálogas del genoma humano importantes para la inmunidad adaptativa: la región Ig/TCR del cromosoma 14 y la región MHC del cromosoma 9. ^{[ 25 ]}

La disposición 14/9 sienta las bases para el sistema adaptativo, pero aún carece de la capacidad de reorganizar los exones V(D)J. Esta capacidad se adquirió fortuitamente cuando un transposón RAG que contenía el precursor de los genes activadores de la recombinación invadió una inmunoglobulina y dividió su exón VJ en V y J. La actividad y duplicación posteriores del transposón dieron lugar a las numerosas copias de V, D y J que generan la variación de anticuerpos en la actualidad. ^{[ 26 ]}

Lo anterior solo explica cómo surgió el sistema, no por qué ocurrió a pesar de los altos costos energéticos y los beneficios desconocidos. También se puede argumentar que una memoria inmunitaria adaptativa sería más útil para organismos de mayor longevidad, ya que se basa en la acumulación de información. ^{[ 27 ]} Además, los modelos de investigación muestran que los reservorios de células de memoria acumulan diversidad en función del número de patógenos individuales expuestos, incluso a costa de la eficiencia al encontrarse con patógenos más comunes: otro posible costo de la adaptabilidad. ^{[ 28 ]}

Una teoría plantea que el beneficio podría ser realmente alto: los primeros vertebrados podrían ser grandes depredadores que utilizan la estrategia K , es decir, tener una cantidad limitada de descendientes y una mayor inversión en cada uno de ellos. (Vertebrados como el bacalao, los caballitos de mar y el ajolote han involucionado el AIS y presumiblemente no estuvieron sometidos a mucho estrés patógeno en algún punto de su linaje). ^{[ 25 ]} Otra teoría plantea que los vertebrados tienen tanta actividad metabólica que el costo es insignificante. ^{[ 29 ]}

El virus del sarampión puede agotar la memoria inmunológica previamente adquirida al destruir las células que producen anticuerpos, debilitando así el sistema inmunitario y aumentando el riesgo de muerte por otras enfermedades. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 30 ]} La supresión del sistema inmunitario causada por el sarampión dura aproximadamente dos años y se ha relacionado epidemiológicamente con hasta el 90 % de las muertes infantiles en países del tercer mundo , e históricamente puede haber causado muchas más muertes en Estados Unidos, Reino Unido y Dinamarca que las causadas directamente por el sarampión. ^{[ 31 ] [ 32 ]} Aunque la vacuna contra el sarampión contiene una cepa atenuada, no agota la memoria inmunológica. ^{[ 8 ]}

Las complicaciones del sarampión son relativamente comunes. Algunas son causadas directamente por el virus, mientras que otras son causadas por la supresión viral del sistema inmunitario. Este fenómeno, conocido como "amnesia inmunitaria", aumenta el riesgo de infecciones bacterianas secundarias ; ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 7 ] [ 8 ]} dos meses después de la recuperación hay una disminución del 11-73% en el número de anticuerpos contra otras bacterias y virus. ^{[ 30 ]} Estudios poblacionales anteriores a la introducción de la vacuna contra el sarampión sugieren que la amnesia inmunitaria suele durar 2-3 años. Estudios en primates sugieren que la amnesia inmunitaria en el sarampión se produce por el reemplazo de linfocitos de memoria por otros específicos del virus del sarampión, ya que se destruyen después de la infección. Esto crea inmunidad duradera a la reinfección por sarampión, pero disminuye la inmunidad a otros patógenos. ^{[ 7 ]} Las complicaciones pueden estar directamente relacionadas con el virus, por ejemplo, neumonía viral o laringotraqueobronquitis viral (crup), o relacionadas con el daño que el virus del sarampión causa a los tejidos y al sistema inmunitario. Las complicaciones directas más graves incluyen encefalitis aguda, ^{[ 35 ]} ulceración corneal (que produce cicatrización corneal ); ^{[ 36 ]} y panencefalitis esclerosante subaguda , una inflamación progresiva y mortal del cerebro que ocurre en aproximadamente 1 de cada 600 lactantes no vacunados menores de 15 meses. Las infecciones secundarias comunes incluyen diarrea infecciosa , neumonía bacteriana y otitis media . ^{[ 33 ]}

Muchas enfermedades autoinmunes implican que la memoria inmunológica ataca indebidamente una parte del cuerpo y podrían resolverse si se pierde la memoria correspondiente. Las células T CAR son células T modificadas genéticamente que pueden diseñarse para reconocer cualquier molécula como objetivo, de modo que pueden ser modificadas para eliminar cualquier tipo de célula. Un enfoque agresivo que ataca a cada CD19 , que se encuentra en cada célula B, ha recibido mucha atención debido a sus resultados rápidos e impresionantes en la nefritis lúpica sistémica . ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]} Se han realizado más de 100 ensayos clínicos que estudian el uso de células T CAR para eliminar las células B que causan autoinmunidad; algunos atacan a todas las células B, otros solo a las células B de memoria y algunos tienen como objetivo eliminar solo las células B que producen un autoanticuerpo específico. ^{[ 40 ]}

Una técnica relacionada es la de las células T reguladoras CAR ( Treg ), en la que se utilizan células T reguladoras. Las Treg no destruyen las células, sino que suprimen las respuestas inmunitarias. Las células Treg CAR pueden diseñarse para suprimir la respuesta inmunitaria alrededor de algún órgano afectado por la autoinmunidad. ^{[ 40 ]}