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CD19

El antígeno de linfocitos B CD19 , también conocido como molécula CD19 ( Clúster de Diferenciación 19 ), Antígeno de Superficie de Linfocitos B B4 , Antígeno de Superficie de Cé...

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El antígeno de linfocitos B CD19 , también conocido como molécula CD19 ( Clúster de Diferenciación 19 ), Antígeno de Superficie de Linfocitos B B4 , Antígeno de Superficie de Células T Leu-12 y CVID3, es una proteína transmembrana que en humanos está codificada por el gen CD19 . [ 5 ] [ 6 ] En humanos, CD19 se expresa en todas las células del linaje B. [ 7 ] [ 8 ] Contrariamente a algunas dudas iniciales, las células plasmáticas humanas sí expresan CD19. [ 9 ] [ 10 ] CD19 desempeña dos funciones principales en las células B humanas : por un lado, actúa como una proteína adaptadora para reclutar proteínas de señalización citoplasmáticas a la membrana; por otro lado, trabaja dentro del complejo CD19/ CD21 para disminuir el umbral de las vías de señalización del receptor de células B. Debido a su presencia en todas las células B, es un biomarcador para el desarrollo de linfocitos B, el diagnóstico de linfoma y puede utilizarse como objetivo para inmunoterapias contra la leucemia . [ 8 ]

Estructura

En humanos, el CD19 está codificado por el gen CD19 de 7,41 kilobases ubicado en el brazo corto del cromosoma 16. [ 11 ] [ 12 ] Contiene al menos quince exones , cuatro que codifican el dominio extracelular y nueve que codifican dominios citoplasmáticos, con un total de 556 aminoácidos. [ 12 ] Los experimentos muestran que hay múltiples transcritos de ARNm ; sin embargo, solo dos han sido aislados in vivo . [ 11 ]

CD19 es una glicoproteína transmembrana de tipo I de 95 kDa en la superfamilia de inmunoglobulinas ( IgSF ) con dos dominios extracelulares tipo Ig de conjunto C2 y una cola citoplasmática relativamente grande, de 240 aminoácidos , que está altamente conservada entre las especies de mamíferos. [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Los dominios extracelulares tipo Ig de tipo C2 están divididos por un dominio no tipo Ig potencialmente unido por enlaces disulfuro y sitios de adición de carbohidratos unidos a N. [ 14 ] [ 16 ] La cola citoplasmática contiene al menos nueve residuos de tirosina cerca del extremo C. [ 11 ] [ 14 ] Dentro de estos residuos, se ha demostrado que Y391, Y482 y Y513 son esenciales para las funciones biológicas de CD19. [ 17 ] La sustitución de fenilalanina por tirosina en Y482 y Y513 conduce a la inhibición de la fosforilación en las otras tirosinas. [ 11 ] [ 18 ]

Expresión

CD19 se expresa ampliamente durante todas las fases del desarrollo de las células B hasta la diferenciación terminal en células plasmáticas. Durante la linfopoyesis de células B , la expresión superficial de CD19 comienza durante el reordenamiento del gen de la inmunoglobulina (Ig) , que coincide con el compromiso del linaje B a partir de la célula madre hematopoyética . [ 8 ] A lo largo del desarrollo, la densidad superficial de CD19 está altamente regulada. [ 11 ] La expresión de CD19 en células B maduras es tres veces mayor que en células B inmaduras. [ 11 ] CD19 se expresa en todas las células B normales, estimuladas por mitógenos y malignas , excluyendo las células plasmáticas . La expresión de CD19 se mantiene incluso en células del linaje B que experimentan transformación neoplásica . [ 7 ] [ 18 ] Debido a su ubicuidad en todas las células B, puede funcionar como un marcador de células B y un objetivo para inmunoterapias dirigidas a linfocitos neoplásicos . [ 8 ] [ 11 ]

Función

Papel en el desarrollo y la supervivencia

Las decisiones de vivir, proliferar , diferenciarse o morir se toman continuamente durante el desarrollo de las células B. [ 19 ] Estas decisiones están estrictamente reguladas a través de las interacciones y la señalización del receptor de células B ( BCR ). La presencia de un BCR funcional es necesaria durante la diferenciación dependiente de antígeno y para la supervivencia continua en el sistema inmunitario periférico. [ 14 ] Esencial para la funcionalidad de un BCR es la presencia de CD19. [ 20 ] Los experimentos con ratones knockout de CD19 encontraron que CD19 es esencial para los eventos de diferenciación de las células B, incluida la formación de células B-1 , del centro germinal y de la zona marginal (MZ). [ 14 ] [ 21 ] [ 22 ] El análisis de quimeras mixtas de médula ósea sugiere que antes de un encuentro inicial con el antígeno, CD19 promueve la supervivencia de las células B vírgenes recirculantes y aumenta la vida útil in vivo de las células B en el compartimento periférico de células B. [ 23 ] En última instancia, la expresión de CD19 es integral para la propagación de señales de supervivencia inducidas por BCR y el mantenimiento de la homeostasis a través de la señalización tónica.

Independiente del BCR

El factor de transcripción de caja apareada 5 ( PAX5 ) juega un papel importante en la diferenciación de células B desde células pro B hasta células B maduras, el punto en el que la expresión de genes de linaje no B se bloquea permanentemente. [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] Parte de la diferenciación de células B es controlar la estabilidad de la proteína c-MYC y los niveles de estado estacionario a través de CD19, que actúa como un objetivo de PAX5 y efector descendente del eje PI3K-AKT-GSK3β . La señalización de CD19, independientemente de las funciones del BCR, aumenta la estabilidad de la proteína c-MYC. Usando un enfoque de pérdida de función, los investigadores encontraron niveles reducidos de MYC en células B de ratones con silenciamiento de CD19 . [ 23 ] La señalización de CD19 implica el reclutamiento y activación de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K ) y luego, aguas abajo, la activación de la proteína quinasa B ( Akt ). El eje Akt-GSK3β es necesario para la activación de MYC por CD19 en células BCR-negativas, y niveles más altos de activación de Akt corresponden a niveles más altos de MYC. [ 23 ] [ 26 ] CD19 es un regulador crucial independiente de BCR del crecimiento neoplásico impulsado por MYC en células B, ya que el eje CD19-MYC promueve la expansión celular in vitro e in vivo . [ 23 ] [ 26 ]

complejo CD19/CD21

En la superficie celular, CD19 es el componente de señalización dominante de un complejo multimolecular que incluye CD21 (CR2, un receptor del complemento ), TAPA-1 (una proteína de membrana tetraspanina) y CD225 . [ 11 ] [ 23 ] El complejo CD19/CD21 surge de la unión de C3d a CD21; sin embargo, CD19 no requiere CD21 para la transducción de señales . CD81, unido a CD19, es parte de la red de tetraspaninas , actúa como proteína chaperona y proporciona sitios de acoplamiento para moléculas en diversas vías de transducción de señales. [ 11 ]

Dependiente del BCR

Mientras está coligado con el BCR, el complejo CD19/CD21 unido al complejo antígeno-complemento puede disminuir el umbral para la activación de las células B. CD21, receptor 2 del complemento, puede unirse a fragmentos de C3 que se han unido covalentemente a glicoconjugados por activación del complemento . [ 27 ] El reconocimiento de un antígeno por el sistema del complemento permite que el complejo CD19/CD21 y las moléculas de señalización intracelular asociadas se entrecrucen con el BCR. Esto da como resultado la fosforilación de la cola citoplasmática de CD19 por quinasas de tirosina asociadas al BCR , lo que conlleva la unión de quinasas adicionales de la familia Src , el aumento de la señalización a través del BCR y el reclutamiento de PI3K. La localización de PI3K inicia otra vía de señalización que conduce a la activación de Akt. La expresión variable de CD19 en la superficie celular modula la fosforilación de tirosina y la señalización de la quinasa Akt y, por extensión, la señalización mediada por MHC de clase II . [ 11 ]

La tirosina quinasa del bazo activada ( Syk ) conduce a la fosforilación de la proteína andamiaje BLNK , que proporciona múltiples sitios para la fosforilación de tirosina y recluta enzimas que contienen SH2 y proteínas adaptadoras que pueden formar diversos complejos de señalización multiproteicos. De esta manera, CD19 puede modular el umbral para la activación de las células B. Esto es importante durante la respuesta inmune primaria , antes de la maduración de la afinidad , amplificando la respuesta de los BCR de baja afinidad a bajas concentraciones de antígeno. [ 11 ] [ 27 ]

Interacciones

Se ha demostrado que CD19 interactúa con:

En la enfermedad

Autoinmunidad e inmunodeficiencia

Las mutaciones en CD19 se asocian con síndromes de inmunodeficiencia grave caracterizados por una producción reducida de anticuerpos . [ 28 ] [ 29 ] Además, las mutaciones en CD21 y CD81 también pueden ser la causa subyacente de la inmunodeficiencia primaria debido a su papel en la formación del complejo CD19/CD21. [ 30 ] Estas mutaciones pueden conducir a hipogammaglobulinemia como resultado de una respuesta deficiente al antígeno y una memoria inmunológica defectuosa . [ 31 ] Los investigadores encontraron cambios en la constitución de la población de linfocitos B y cantidades reducidas de células B de memoria conmutadas con alto potencial de diferenciación terminal en pacientes con síndrome de Down . [ 32 ] CD19 también se ha implicado en enfermedades autoinmunes , incluyendo artritis reumatoide y esclerosis múltiple, y puede ser una diana terapéutica útil. [ 13 ] [ 16 ] [ 33 ]

La investigación en modelos de ratón muestra que la deficiencia de CD19 puede provocar hiporrespuesta a las señales transmembrana y una respuesta humoral débil dependiente de células T , lo que a su vez conduce a una respuesta inmune humoral general deficiente. [ 21 ] [ 22 ] Además, CD19 desempeña un papel en la modulación de la expresión y señalización del MHC de clase II, que puede verse afectada por mutaciones. Las células B deficientes en CD19 presentan una desventaja de crecimiento selectiva; por lo tanto, es raro que CD19 esté ausente en las células B neoplásicas, ya que es esencial para el desarrollo. [ 23 ]

Cáncer

Dado que CD19 es un marcador de células B, la proteína se ha utilizado para diagnosticar cánceres que se originan en este tipo de células, en particular linfomas de células B , leucemia linfoblástica aguda ( LLA ) y leucemia linfocítica crónica ( LLC ). [ 8 ] La mayoría de las neoplasias malignas de células B expresan niveles normales o altos de CD19. Las inmunotoxinas anti-CD19 experimentales más recientes en desarrollo funcionan explotando la presencia generalizada de CD19 en las células B, con una expresión altamente conservada en la mayoría de las células B neoplásicas, para dirigir el tratamiento específicamente hacia los cánceres de células B. [ 13 ] [ 34 ] Sin embargo, ahora está surgiendo que la proteína desempeña un papel activo en el impulso del crecimiento de estos cánceres, de manera muy interesante al estabilizar las concentraciones de la oncoproteína MYC. Esto sugiere que CD19 y su señalización posterior pueden ser una diana terapéutica más atractiva de lo que se sospechaba inicialmente. [ 23 ] [ 26 ]

Las terapias dirigidas a CD19 basadas en células T que expresan receptores de antígenos quiméricos ( CAR ) específicos de CD19 se han utilizado por sus capacidades antitumorales en pacientes con linfoma y leucemia CD19 + , primero contra el linfoma no Hodgkin (LNH), luego contra la LLC en 2011 y luego contra la LLA en 2013. [ 8 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Las células T CAR-19 son células T modificadas genéticamente que expresan una porción de direccionamiento en su superficie que confiere especificidad del receptor de células T ( TCR ) hacia las células CD19 + . CD19 activa la cascada de señalización del TCR que conduce a la proliferación, producción de citocinas y, finalmente, lisis de las células diana, que en este caso son células B CD19 + . Las células T CAR-19 son más efectivas que las inmunotoxinas anti-CD19 porque pueden proliferar y permanecer en el cuerpo durante un período de tiempo más prolongado. Esto viene con una salvedad, ya que ahora el escape inmunitario CD19 − facilitado por variantes de empalme , mutaciones puntuales y cambio de linaje puede formarse como una forma importante de resistencia terapéutica para pacientes con LLA. [ 38 ]

Referencias

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  • Tabla de antígenos CD de ratón
  • Tabla de antígenos CD humanos
  • Ubicación del genoma humano CD19 y página con detalles del gen CD19 en el navegador genómico de UCSC .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .

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