tirosina-proteína quinasa SYK

La tirosina-proteína quinasa SYK , también conocida como tirosina quinasa del bazo , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen SYK . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

SYK, junto con ZAP70 , es un miembro de la familia Syk de tirosina quinasas . Estas tirosina quinasas citoplasmáticas no receptoras comparten un dominio SH2 dual característico separado por un dominio de enlace. Sin embargo, la activación de SYK depende menos de la fosforilación por quinasas de la familia Src que la de ZAP70. ^{[ 8 ]} SYK y ZAP70 comparten un origen evolutivo común y se separaron de un ancestro común en los vertebrados con mandíbulas . ^{[ 9 ]}

Si bien Syk y ZAP70 se expresan principalmente en tejidos hematopoyéticos, una variedad de tejidos expresan Syk. Dentro de las células B y T , respectivamente, Syk y ZAP70 transmiten señales del receptor de células B y del receptor de células T. ^{[ 10 ]} Syk desempeña un papel similar en la transmisión de señales de una variedad de receptores de superficie celular, incluidos CD74 , el receptor Fc y las integrinas .

Los ratones que carecen completamente de Syk (Syk ^−/− , ratones knockout de Syk) mueren durante el desarrollo embrionario alrededor de la mitad de la gestación. Presentan graves defectos en el desarrollo del sistema linfático. Normalmente, el sistema linfático y el sistema sanguíneo están estrictamente separados. Sin embargo, en los ratones deficientes en Syk, los vasos linfáticos y sanguíneos forman derivaciones anormales, lo que provoca la fuga de sangre hacia el sistema linfático. La causa de este fenotipo se identificó mediante un enfoque de mapeo genético del destino celular, que demostró que Syk se expresa en las células mieloides que orquestan la separación adecuada de los sistemas linfático y sanguíneo durante la embriogénesis y posteriormente. Por lo tanto, Syk es un regulador esencial del desarrollo del sistema linfático en ratones. ^{[ 11 ]}

Se ha implicado una función anormal de Syk en varios casos de neoplasias hematológicas, incluidas las translocaciones que involucran a Itk y Tel . La actividad constitutiva de Syk puede transformar las células B. Varios virus transformadores contienen " motivos de activación de tirosina de inmunorreceptores " (ITAM) que conducen a la activación de Syk, incluidos el virus de Epstein-Barr , el virus de la leucemia bovina y el virus del tumor mamario del ratón .

Dado el papel central de SYK en la transmisión de señales activadoras dentro de las células B, la supresión de esta tirosina quinasa podría ayudar en el tratamiento de neoplasias malignas de células B y enfermedades autoinmunes .

La inhibición de Syk se ha propuesto como terapia tanto para el linfoma como para la leucemia linfocítica crónica . Los inhibidores de Syk se encuentran en desarrollo clínico, incluyendo cerdulatinib y entospletinib . ^{[ 12 ]} Otros inhibidores de la señalización del receptor de células B (BCR), incluyendo ibrutinib (PCI-32765), que inhibe BTK, ^{[ 13 ]} e idelalisib (inhibidor de PI3K - CAL-101 / GS-1101) también mostraron actividad en estas enfermedades. ^{[ 14 ]}

El inhibidor de SYK activo por vía oral fostamatinib (R788) en el tratamiento de la trombocitopenia inmune . ^{[ 15 ]}

Se ha demostrado que el inhibidor de Syk, nilvadipina, regula la producción de amiloide-β y la fosforilación de Tau , por lo que se ha propuesto como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer ^{[ 16 ]} y ha entrado en ensayos clínicos de fase III. ^{[ 17 ]}

El papel de Syk en las neoplasias epiteliales malignas es controvertido. Varios autores han sugerido que la función anormal de Syk facilita la transformación en el carcinoma nasofaríngeo y el cáncer de cabeza y cuello , mientras que otros autores han sugerido un papel supresor de tumores en el cáncer de mama y gástrico .

Sin Syk, la proteína que produce, y la alteración genética en un panel de 55 genes que también se cree que están controlados por Syk, se cree que el carcinoma ductal in situ de mama (CDIS de mama, que puede volverse invasivo) tiene una marcada tendencia a invadir y metastatizar. ^{[ 18 ]}

Se ha demostrado que Syk interactúa con:

• Gen Cbl ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}
• CRKL , ^{[ 22 ]}
• FCGR2A , ^{[ 23 ] [ 24 ]}
• FYN , ^{[ 25 ] [ 26 ]}
• Grb2 , ^{[ 27 ] [ 28 ]}
• Lck , ^{[ 29 ]}
• LYN , ^{[ 30 ]}
• PTK2 , ^{[ 31 ]}
• PTPN6 , ^{[ 27 ] [ 32 ]} y
• VAV1 . ^{[ 19 ] [ 33 ] [ 34 ]}

• Syk+quinasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P43405 (tirosina-proteína quinasa SYK) en el PDBe-KB .