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Proteína quinasa tirosina Lck

La proteína quinasa tirosina-proteína Lck (o proteína tirosina quinasa específica de linfocitos ) es una proteína de 56 kDa que se encuentra dentro de los linfocitos y está codi...

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La proteína quinasa tirosina-proteína Lck (o proteína tirosina quinasa específica de linfocitos ) es una proteína de 56 kDa que se encuentra dentro de los linfocitos y está codificada en los humanos por el gen LCK . [5] La Lck es un miembro de la familia de quinasas Src (SFK) y es importante para la activación de la señalización del receptor de células T (TCR) tanto en células T vírgenes como en células T efectoras. El papel de Lck es menos prominente en la activación o en el mantenimiento de las células T CD8 de memoria en comparación con las células T CD4. Además, la actividad constitutiva del homólogo Lck de ratón varía entre los subconjuntos de células T de memoria. Parece que en ratones, en la población de células T de memoria efectoras (TEM), más del 50% de Lck está presente en una conformación constitutivamente activa, mientras que menos del 20% de Lck está presente como forma activa en las células T de memoria central. Estas diferencias se deben a la regulación diferencial por parte de la fosfatasa-1 que contiene el dominio SH2 (Shp-1) y la quinasa Src C-terminal. [6]

Lck es responsable del inicio de la cascada de señalización del TCR dentro de la célula mediante la fosforilación de motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) dentro de las cadenas asociadas al TCR.

La Lck se puede encontrar en diferentes formas en las células inmunes: libre en el citosol o unida a la membrana plasmática (MP) a través de miristoilación y palmitoilación. Debido a la presencia del motivo CxxC conservado (C20 y C23) en la estructura del broche de zinc, la Lck es capaz de unirse a los correceptores de la superficie celular CD8 y/o CD4.

La Lck unida y libre tienen propiedades diferentes: la Lck libre tiene una actividad quinasa más pronunciada en comparación con la Lck unida y, además, la forma libre produce un mayor nivel de activación de células T. [7] Las razones de estas diferencias aún no se comprenden bien.

Señalización de células T

La Lck se encuentra más comúnmente en las células T. Se asocia con las colas citoplasmáticas de los correceptores CD4 y CD8 en las células T colaboradoras y las células T citotóxicas , [8] [9] respectivamente, para ayudar a la señalización del complejo del receptor de células T (TCR). Las células T pueden responder a patógenos y cánceres utilizando el receptor de células T, sin embargo, también pueden reaccionar al autoantígeno causando la aparición de enfermedades autoinmunes . La maduración de las células T ocurre en el timo y está regulada por un umbral que define el límite entre la selección positiva y negativa de los timocitos. Para evitar la aparición de enfermedades autoinmunes, las células T altamente autorreactivas se eliminan durante la selección negativa, mientras que se requiere una cantidad de células T autorreactivas débiles para promover una respuesta inmune eficiente, por lo tanto, durante la selección positiva, estas células son elegidas para la maduración. El umbral para la selección positiva y negativa de las células T en desarrollo está regulado por el enlace entre la Lck y los correceptores. [10]

Existen dos grupos principales de células T que median las respuestas inmunitarias adaptativas: las células T CD4+ (o células T colaboradoras) y las células T CD8+ (o células T citotóxicas), que están restringidas por MHCII y MHCI respectivamente. A pesar de que su papel en el sistema inmunitario es diferente, su activación es similar. Las células T citotóxicas participan directamente en la individuación y en la eliminación de células infectadas, mientras que las células T colaboradoras modulan otras células inmunitarias para proporcionar la respuesta. [11]

La respuesta inmunitaria se inicia cuando las células T encuentran y reconocen su antígeno cognado. Las células presentadoras de antígenos (CPA) exponen en su superficie una fracción del antígeno que es reconocido ya sea por las células T CD8+ o por las células T CD4+. Esta unión conduce a la activación de la cascada de señalización del TCR en la que los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor (ITAM) ubicados en las cadenas CD3-zeta (cadenas ζ) del complejo TCR, son fosforilados por Lck y menos extendidos por Fyn. [12] Tanto la Lck unida al correceptor como la libre pueden fosforilar las cadenas CD3 tras la activación del TCR, las evidencias sugieren que la forma libre de Lck puede ser reclutada y desencadenar la señal del TCR más rápido que la Lck unida al correceptor [7] Además, tras la activación de las células T, una fracción de Lck activa por quinasa se transloca desde el exterior de las balsas lipídicas (LR) al interior de las balsas lipídicas donde interactúa con Fyn residente en LR y la activa , que está implicada en una mayor activación de la señalización descendente. [13] [14] Una vez que el complejo ITAM se fosforila, las cadenas CD3 pueden unirse mediante otra tirosina quinasa citoplasmática llamada ZAP-70 . En el caso de las células T CD8+, una vez que ZAP70 se une a CD3, el correceptor asociado con Lck se une al MHC estabilizando la interacción TCR-MHC-péptido. La forma fosforilada de ZAP-70 recluta otra molécula en la cascada de señalización llamada LAT (Linker for activation of T cells), una proteína transmembrana . LAT actúa como un andamio capaz de regular las señales proximales del TCR de una manera dependiente de la fosforilación. [15] Las proteínas más importantes reclutadas por LAT fosforilada son Shc - Grb2 -SOS, PI3K y fosfolipasa C (PLC). El residuo responsable del reclutamiento de la fosfolipasa C-γ1 (PLC-γ1) es Y132. Esta unión conduce a la fosforilación y activación de PLC-γ1 mediada por la quinasa de la familia Tec ITK que, en consecuencia, produce la movilización de iones de calcio (Ca 2+ ) y la activación de importantes cascadas de señalización dentro del linfocito. Entre ellas se encuentra la vía Ras - MEK - ERK , que activa determinados factores de transcripción como NFAT , NF-κB y AP-1 . Estos factores de transcripción regulan la producción de una gran cantidad de productos genéticos, entre los que destacan las citocinas como la interleucina-2. que promueven la proliferación y diferenciación a largo plazo de los linfocitos activados. Además de la importancia de Lck y Fyn en la señalización del receptor de células T, también se ha demostrado que estas dos quinasas src son importantes en la señalización mediada por TLR en las células T. [16]

La función de Lck se ha estudiado utilizando varios métodos bioquímicos, incluidos el gen knock-out (ratones knock-out), las células Jurkat deficientes en Lck (JCaM1.6) y la interferencia de ARN mediada por ARNi .

Regulación de la actividad de Lck

La actividad de Lck puede ser regulada positiva o negativamente por la presencia de otras proteínas como la proteína de membrana CD146 , la tirosina fosfatasa transmembrana CD45 y la quinasa Src C-terminal (Csk). En ratones, CD146 interactúa directamente con el dominio SH3 de LCK libre de correceptor a través de su dominio citoplasmático, promoviendo la autofosforilación de LCK. [17] Hay muy poco conocimiento del papel de las isoformas CD45, se sabe que son específicas del tipo celular y que dependen del estado de activación y diferenciación de las células. En células T vírgenes en humanos, la isoforma CD45RA es más frecuente, mientras que cuando las células están activadas, la isoforma CD45R0 se expresa en concentraciones más altas. Los ratones expresan niveles bajos de isoformas de alto peso molecular (CD45RABC) en timocitos o células T periféricas. Los niveles bajos de CD45RB son típicos en células cebadas, mientras que los niveles altos de CD45RB se encuentran tanto en células vírgenes como cebadas. [18] En general, CD45 actúa para promover la forma activa de LCK desfosforilando una tirosina (Y192) en su cola C-terminal inhibidora. La consecuente transautofosforilación de la tirosina en el bucle de activación de lck (Y394), estabiliza su forma activa promoviendo su conformación abierta [19] que mejora aún más la actividad de la quinasa y la unión del sustrato. La desfosforilación del sitio Y394 también puede ser regulada por la fosfatasa 1 que contiene el dominio SH2 (SHP-1), la fosfatasa de tirosina enriquecida con el dominio PEST (PEP) y la fosfatasa de tirosina proteica-PEST. [7] Por el contrario, la Csk tiene un papel opuesto al de la CD45, fosforila el Y505 de la Lck, promoviendo la conformación cerrada con actividad quinasa inhibida. Cuando tanto la Y394 como la Y505 no están fosforiladas, la Lck muestra una actividad quinasa basal, viceversa, cuando está fosforilada, la Lck muestra una actividad similar a la Y394 de la Lck fosforilada sola [7]

Estructura

Lck es una proteína de 56 kilodaltons . La cola N-terminal de Lck está miristoilada y palmitoilada , lo que une la proteína a la membrana plasmática de la célula. La proteína además contiene un dominio SH3 , un dominio SH2 y en la parte C-terminal el dominio tirosina quinasa . Los dos sitios principales de fosforilación en Lck son las tirosinas 394 y 505. El primero es un sitio de autofosforilación y está vinculado a la activación de la proteína. El último es fosforilado por Csk , que inhibe a Lck porque la proteína se pliega y se une a su propio dominio SH2. Por lo tanto, Lck sirve como un ejemplo instructivo de que la fosforilación de proteínas puede dar como resultado tanto la activación como la inhibición.

Lck y enfermedad

Las mutaciones en Lck están asociadas a una amplia gama de enfermedades, como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID) o las CID. En estas patologías, la activación disfuncional de Lck conduce a un fallo en la activación de las células T. Muchas patologías están relacionadas con la sobreexpresión de Lck, como el cáncer, el asma, la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, las enfermedades inflamatorias del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), el rechazo de trasplantes de órganos, la aterosclerosis, las reacciones de hipersensibilidad, la poliartritis y la dermatomiositis. El aumento de Lck en las células epiteliales del colon puede conducir al cáncer colorrectal. Lck también desempeña un papel en el timoma, un trastorno autoinmune que afecta al timo. La tumorigénesis se ve potenciada por la proliferación anormal de timocitos inmaduros debido a los bajos niveles de Lck. [20]

La proteína tirosina fosfatasa linfoide (lyp) es uno de los supresores de la actividad de lck y las mutaciones en esta proteína están correlacionadas con la aparición de la diabetes 1. El aumento de la actividad de lck promueve la aparición de la diabetes 1.

En cuanto a las enfermedades respiratorias, el asma se asocia a la activación de células T de tipo Th2 cuya diferenciación está mediada por lck. [21] Además, los ratones con una cantidad desequilibrada de lck muestran una función pulmonar alterada que puede conducir consecuentemente a la aparición de asma.   [22]

Sustratos

La tirosina Lck fosforila varias proteínas, las más importantes de las cuales son el receptor CD3 , CEACAM1 , ZAP-70 , SLP-76 , el receptor IL-2 , la proteína quinasa C , ITK , PLC , SHC , RasGAP , Cbl , Vav1 y PI3K .

Inhibición

En las células T en reposo, la Lck es inhibida constitutivamente por la fosforilación de Csk en la tirosina 505. La Lck también es inhibida por la desfosforilación de SHP-1 en la tirosina 394. La Lck también puede ser inhibida por la ligasa de ubiquitina Cbl , que es parte de la vía mediada por la ubiquitina . [23]

Saractinib, un inhibidor específico de LCK, perjudica el mantenimiento de las células T-ALL humanas tanto in vitro como in vivo al dirigirse a esta tirosina quinasa en células que muestran un alto nivel de balsas lipídicas. [24]

Masitinib también inhibe Lck, lo que puede tener cierto impacto en sus efectos terapéuticos en el mastocitoma canino . [25]

Se ha descrito que el inhibidor de HSP90, NVP-BEP800, afecta la estabilidad de la quinasa LCK y el crecimiento de las leucemias linfoblásticas agudas de células T. [26]

Interacciones

Se ha demostrado que Lck interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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