ILC2

Las células ILC2 , o células linfoides innatas de tipo 2, son un tipo de célula linfoide innata . Se derivan del progenitor linfoide común (CLP) y pertenecen al linaje linfoide . Estas células carecen de receptores de células B o T específicos de antígeno debido a la ausencia del gen activador de la recombinación . ^{[ 2 ]} Las ILC2 producen citocinas de tipo 2 (p. ej. , IL-4 , IL-5 , IL-9 , IL-13 ) y participan en las respuestas a helmintos , alérgenos , ^{[ 3 ]} algunos virus, como el virus de la influenza ^{[ 4 ]} y cáncer. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

El tipo celular se describió por primera vez en 2001 como células no B/no T, que producían IL-5 e IL-13 en respuesta a IL-25 y expresaban MHC clase II y CD11c . ^{[ 8 ]} En 2006, se identificó una población celular similar en un caso de infección por helmintos. ^{[ 9 ]} El nombre "ILC2" no se propuso hasta 2013. ^{[ 10 ]} Anteriormente se identificaron en la literatura como células auxiliares naturales, ^{[ 11 ]} nuocitos , ^{[ 12 ]} o células auxiliares innatas 2. ^{[ 13 ]} Se cree que las ILC2 son un tipo celular bastante antiguo con poblaciones ancestrales que surgieron en la lamprea y los peces óseos . ^{[ 14 ]}

Las ILC2 desempeñan un papel crucial al secretar citocinas de tipo 2 en respuesta a parásitos extracelulares de gran tamaño. Expresan marcadores de superficie característicos y receptores para quimiocinas , que participan en la distribución de células linfoides a sitios orgánicos específicos. Requieren IL-7 para su desarrollo, la cual activa dos factores de transcripción (ambos necesarios para estas células): RORα y GATA3 . Tras la estimulación con citocinas polarizantes Th2 , secretadas principalmente por epitelios (p. ej., IL-25 , IL-33 , TSLP , prostaglandina D2 y leucotrieno D4 ), las ILC2 comienzan a producir rápidamente IL-5 , IL-13 , IL-9 e IL-4 . Las ILC2 son fundamentales para las respuestas primarias a antígenos Th2 locales, p. ej., helmintos y virus, y por eso son abundantes en los tejidos de la piel, ^{[ 15 ] [ 16 ]} pulmones, hígado e intestino. ^{[ 17 ]} Se ha observado que las ILC2 se originan en el intestino, entran en los vasos linfáticos y luego circulan en el torrente sanguíneo para poder migrar a otros órganos y ayudar a combatir la infección parasitaria. El tráfico es parcialmente dependiente de la esfingosina 1-fosfato . ^{[ 16 ]} Por ejemplo, durante una infección por Nippostrongylus brasiliensis , las ILC2 contribuyen a la eliminación del gusano mediante la producción de la citocina esencial IL-13 . ^{[ 18 ]} La IL-13 secretada por las ILC2 también promueve la migración de células dendríticas pulmonares activadas hacia el ganglio linfático de drenaje, lo que luego resulta en la activación de células T vírgenes y su diferenciación en células Th2 . ^{[ 19 ]}

Se ha observado que las ILC2 se activan durante las infecciones por virus respiratorios en ratones y humanos. Por ejemplo, durante la infección por el virus de la influenza A , que induce la producción de IL-33 , las ILC2 se activan y provocan hiperreactividad de las vías respiratorias. Otro ejemplo es la infección por el virus sincitial respiratorio , donde las ILC2 contribuyen al ser la principal fuente de IL-13 al inicio de la infección, lo que conduce a hiperreactividad de las vías respiratorias y a una mayor producción de moco. ^{[ 18 ]}

Las ILC2 desempeñan diversas funciones en la alergia . ^{[ 19 ]} Principalmente, proporcionan una fuente de las citocinas de tipo 2 que orquestan la respuesta inmune alérgica. Producen un perfil de señales en respuesta a las citocinas proalergénicas IL-25 e IL-33 que es similar a las producidas en respuesta a la infección por helmintos. Su contribución a esta señalización parece ser comparable a la de las células T. En respuesta a la exposición a alérgenos en los pulmones, las ILC2 producen IL-13, una citocina necesaria en la patogénesis de las reacciones alérgicas. Esta respuesta parece ser independiente de las células T y B. Además, se han inducido respuestas alérgicas que se asemejan a síntomas similares al asma en ratones que carecen de células T y B utilizando IL-33. También se ha encontrado que las ILC2 están presentes en concentraciones más altas en tejidos donde hay síntomas alérgicos, como en los pólipos nasales de pacientes con rinosinusitis crónica y la piel de pacientes con dermatitis atópica . ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

Se sabe que las ILC2 se encuentran enriquecidas en los cúmulos linfoides asociados a la grasa (FALC) dentro del mesenterio . La IL-5 secretada por las ILC2 es un factor de crecimiento esencial para las células B1 y, por lo tanto, importante en la producción de anticuerpos IgA . Además de las citocinas de tipo 2, las ILC2 también pueden producir IL-6 , que induce la producción de anticuerpos por las células B, actúa como factor de crecimiento para los plasmablastos y contribuye a la regulación de las células T foliculares auxiliares . ^{[ 23 ] [ 24 ]}

También se sabe que las ILC2 están presentes en las FALC dentro de la cavidad pleural . Después de ser estimuladas por IL-33 durante una infección, comienzan a secretar IL-5, lo que lleva a la activación de las células B1 y la producción de anticuerpos IgM . ^{[ 25 ]} Las ILC2 son la población dominante de ILC en los pulmones. Al producir IL-13 , pueden iniciar la contracción del músculo liso y la secreción de moco , pero también la hiperplasia de las células caliciformes si la IL-13 se sobreexpresa. Además, las ILC2 ayudan a la cicatrización de heridas pulmonares después de una infección por influenza al secretar anfirregulina . Además de los pulmones, las poblaciones de ILC2 también se pueden encontrar en los tejidos nasales y amigdalinos humanos . ^{[ 18 ]}

Las ILC2 son esenciales para el mantenimiento de la homeostasis en el tejido adiposo magro y sano . Las ILC2 residentes en el tejido adiposo visceral producen IL-5, IL-13 y péptidos de metionina-encefalina tras una exposición prolongada a IL-33 . La IL-5 secretada por las ILC2 en el tejido adiposo es crucial para el reclutamiento y mantenimiento de los eosinófilos . Además, la producción de IL-13 e IL-4 por las ILC2 y los eosinófilos favorece el mantenimiento de los macrófagos M2 activados alternativamente y la homeostasis de la glucosa . ^{[ 24 ]}

La investigación identificó respuestas desreguladas de las ILC2 en el tejido adiposo como un factor en el desarrollo de la obesidad en ratones, ya que las ILC2 también desempeñan un papel importante en la homeostasis energética . Los péptidos de metionina-encefalina producidos por las ILC2 actúan directamente sobre los adipocitos para aumentar la expresión de UCP1 y promover la aparición de adipocitos beige en el tejido adiposo blanco . ^{[ 26 ]} El tejido adiposo beige y marrón está especializado en la termogénesis . ^{[ 24 ]} El proceso de beige conduce a un mayor gasto energético y una menor adiposidad. ^{[ 26 ]}