Hispanopedia WikiLa glicoproteína de membrana OX-2 , también llamada CD200 ( Cluster of Differentiation 200) [ 5 ] , es una proteína humana codificada por el gen CD200 . [ 6 ] En humanos, el gen CD200 se localiza en el cromosoma 3, cerca de los genes que codifican las otras proteínas B7, CD80 / CD86 . En ratones, el gen CD200 se localiza en el cromosoma 16. [ 7 ]
La proteína codificada por este gen es una glicoproteína de membrana de tipo 1, que contiene dos dominios de inmunoglobulina IgSF , una región transmembrana y un dominio citoplasmático de 19 aminoácidos . CD200 pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, en particular a la familia del receptor B7 . [ 7 ] [ 6 ]
Expresión
CD200 se expresa en células dendríticas, linfocitos B activados, linfocitos T activados , timocitos , células endoteliales , neuronas y precursores de osteoblastos . Además, CD200 se expresa en varios tipos de células cancerosas humanas, incluyendo leucemia de células pilosas , leucemia mieloide aguda , leucemia linfocítica crónica , melanoma , mieloma múltiple , cáncer testicular , carcinoma renal , carcinoma de colon y glioblastoma multiforme . [ 7 ] [ 8 ]
En la inmunidad innata , la expresión celular de CD200 se induce tras la activación de TLR y NLR .
A nivel transcripcional, la expresión de CD200 está regulada por C/EBP-β. Se ha demostrado que la expresión de CD200 es inducida por IFN-γ y TNF-α de manera dependiente de NF-kappaB , STAT1 e IRF-1. [ 7 ]
Forma soluble
El CD200 soluble (sCD200) está presente en el suero . Se ha demostrado que los niveles elevados de sCD200 sérico se asocian con un pronóstico tumoral adverso en la leucemia linfocítica crónica, el glioblastoma multiforme, el ependimoma y el meduloblastoma . Además, el sCD200 se asocia con la expansión de células supresoras derivadas de mieloides en pacientes con glioblastoma multiforme. [ 8 ]
Forma truncada
La proteína CD200 truncada (CD200tr) es una versión reducida de CD200 producida por un mecanismo de empalme alternativo . A CD200tr le faltan aproximadamente 30 aminoácidos en la secuencia N-terminal . Se ha demostrado que CD200tr actúa como un inhibidor competitivo de la proteína CD200 completa. [ 7 ]
Función
CD200 interactúa con su receptor CD200R y conduce a la señalización inmunosupresora. CD200R se expresa fuertemente en macrófagos , neutrófilos y mastocitos , así como en algunos subtipos de linfocitos B y linfocitos T. En el microambiente tumoral , CD200R se expresa en células mieloides asociadas al tumor , particularmente en macrófagos asociados al tumor, células supresoras derivadas de mieloides , células dendríticas asociadas al tumor y también en linfocitos T reguladores . [ 9 ] [ 8 ]
La interacción CD200-CD200R inhibe la respuesta inmune de las células T, desplaza el perfil de citocinas hacia una respuesta de tipo Th2 , disminuye la actividad citotóxica de las células NK , promueve la producción de indolamina-2,3 dioxigenasa en macrófagos y desencadena la expansión de células T reguladoras. El CD200 en las células efectoras dendríticas y linfoides modula el umbral de activación de la respuesta inflamatoria y, por lo tanto, contribuye al mantenimiento de la autotolerancia . [ 7 ] [ 10 ] La interacción entre CD200 y CD200R produce una regulación negativa de la función de los basófilos e inhibe la función lítica de las células NK. En los macrófagos productores de IFN-γ y TNF-α, la interacción CD200-CD200R conduce a la inhibición de la función a través de un mecanismo dependiente de Dok2 y RasGAP. La expresión elevada de CD200R en los macrófagos se asocia con la activación alternativa de los macrófagos al fenotipo M2 . [ 7 ]
Mecanismo de acción
La interacción de CD200 con CD200R induce la fosforilación de tirosina en el dominio PTB citoplasmático de CD200R . Esto conlleva el reclutamiento de las proteínas adaptadoras DOK-1 y DOK-2 , que promueven la unión de SHIP a DOK-1 y el reclutamiento de RasGAP , el cual regula negativamente la vía de señalización MAPK/ERK . Esta señalización conduce a la inhibición de la liberación de citocinas proinflamatorias , la inhibición de la activación de las células inmunitarias y la supresión de la degranulación de los mastocitos . [ 8 ]
Importancia clínica
Los patógenos modulan el eje CD200-CD200R.
El gen que codifica la proteína CD200 ha sido adquirido por varios virus que infectan tanto a animales como a humanos, por ejemplo algunos herpesvirus humanos .
El KSHV, también conocido como herpesvirus humano 8, es esencial para el desarrollo del sarcoma de Kaposi . Este virus produce un ortólogo de CD200, conocido como OX2 viral (vOX2), una proteína de 55 kDa. Este gen se expresa en la superficie de las células infectadas durante la replicación viral. vOX2 tiene una similitud de secuencia de aproximadamente el 40 % con el gen humano de CD200, pero comparte residuos clave con CD200 en su sitio de unión para CD200R. Debido a su capacidad para interactuar con CD200R, vOX2 puede atacar las células inmunitarias del huésped (linfocitos T, macrófagos, neutrófilos, basófilos) e inhibir la actividad antiviral. En particular, vOX2 es capaz de disminuir la producción de TNF-α e IFN-γ por parte de macrófagos y linfocitos T, así como la activación de las células NK dependiente de CD170a.
Leishmania amazonensis induce la expresión de CD200 en los macrófagos de la médula ósea , inhibiendo así a los macrófagos vecinos que expresan CD200R, lo que inhibe la producción de NO durante la infección. La infección con Taenia crassiceps y Trypanosoma brucei brucei produce una sobreexpresión de CD200R en los macrófagos M2 y, en consecuencia, la inhibición de la respuesta inmunitaria innata. [ 7 ]
El citomegalovirus de rata también expresa un ortólogo de CD200 conocido como proteína e127 que interactúa con CD200R. La proteína e127 se expresa en la superficie de las células infectadas. [ 8 ]
En el cáncer
La proteína CD200 se sobreexpresa en células cancerosas de diversos tumores humanos, como el melanoma, el cáncer de ovario, algunas neoplasias malignas de células B y el carcinoma pulmonar de células pequeñas. En el microambiente tumoral, CD200 también se expresa en células endoteliales, linfocitos T activados, linfocitos B y células mieloides. Estas células pueden interactuar con células que expresan CD200R, como las células T reguladoras, las células dendríticas asociadas al tumor, los macrófagos asociados al tumor y las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). Se ha demostrado que la expresión de CD200 en las células tumorales promueve la expansión de las MDSC, las cuales son capaces de inhibir la respuesta inmunitaria antitumoral. El bloqueo de CD200 inhibe el crecimiento tumoral y disminuye el número de MDSC en el tejido tumoral. [ 7 ]
La relación exacta entre CD200 y el desarrollo del cáncer, así como su impacto en el pronóstico de la enfermedad, sigue sin estar clara y parece variar según el tipo de tumor. [ 9 ]
En trasplantes
Se ha demostrado que en modelos animales, CD200 prolonga la supervivencia del aloinjerto . Este efecto se asocia con la polarización de la respuesta de citocinas hacia una mayor producción de citocinas de tipo 2 y una menor producción de citocinas de tipo 1. En experimentos in vitro, las células aloestimuladas en presencia de CD200 disminuyeron su función citotóxica mediante un mecanismo dependiente de TGF-β e IL-10 . [ 7 ]
Como objetivo farmacológico
Samalizumab , un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante dirigido contra CD200, se probó en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y mieloma múltiple en un estudio de fase I. Los tratamientos con samalizumab mostraron una disminución dosis-dependiente en la expresión de CD200 en las células de LLC y una disminución en la frecuencia de linfocitos T CD4+ CD200+ circulantes en la mayoría de los pacientes con LLC y en pacientes con mieloma múltiple. [ 10 ]
Véase también
Referencias
- 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000091972 – Ensembl , mayo de 2017
- 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022661 – Ensembl , mayo de 2017
- ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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Lecturas adicionales
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Enlaces externos
- Antígeno CD200+ en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- Ubicación del genoma humano CD200 y página de detalles del gen CD200 en el navegador genómico de UCSC .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O54901 (glicoproteína de membrana OX-2 de ratón (CD200)) en el PDBe-KB .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .
- Genes en el cromosoma 3 humano
- Grupos de diferenciación