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Proteína C de unión a miosina, cardíaca

Ilustración que muestra varios componentes del sarcómero cardíaco, incluida la proteína C que se une a la miosina. El dominio C-terminal (CTD) de cMYBP-C se ancla al filamento g...

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Ilustración que muestra varios componentes del sarcómero cardíaco, incluida la proteína C que se une a la miosina.
El dominio C-terminal (CTD) de cMYBP-C se ancla al filamento grueso creando puentes (enlaces C) hacia los filamentos delgados. Datos estructurales adaptados de Tamborrini et al. 2023 (Nature)

La proteína C de unión a miosina, de tipo cardíaco, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYBPC3 . [5] Esta isoforma se expresa exclusivamente en el músculo cardíaco durante el desarrollo humano y del ratón, [6] y es distinta de las expresadas en el músculo esquelético lento ( MYBPC1 ) y el músculo esquelético rápido ( MYBPC2 ).

Estructura

cMyBP-C es una proteína de 140,5 kDa compuesta por 1273 aminoácidos. [7] [8] [9] cMyBP-C es una proteína asociada a la miosina que se une a intervalos de 43 nm a lo largo de la estructura del filamento grueso de miosina, extendiéndose por 200 nm a cada lado de la línea M dentro de la zona de soporte del puente cruzado (región C) de la banda A en el músculo estriado. [10] La estequiometría aproximada de cMyBP-C a lo largo del filamento grueso es de 1 por cada 9-10 moléculas de miosina, o 37 moléculas de cMyBP-C por filamento grueso. [11] Además de la miosina, cMyBP-C también se une a la titina y la actina . [12] [13] La isoforma cMyBP-C expresada en el músculo cardíaco difiere de las expresadas en el músculo esquelético lento y rápido ( MYBPC1 y MYBPC2 , respectivamente) por tres características: (1) un dominio adicional similar a la inmunoglobulina (Ig) en el extremo N, (2) una región de enlace entre el segundo y tercer dominio de Ig , y (3) un bucle adicional en el sexto dominio de Ig . [14] cMyBP-C parece ser necesaria para el orden normal, la longitud del filamento y el espaciado reticular dentro de la estructura del sarcómero . [15] [16]

Función

cMyBP-C no es esencial para la formación de sarcómeros durante la embriogénesis, pero es crucial para la organización de los sarcómeros y el mantenimiento de la función cardíaca normal . La ausencia de cMyBP-C ( ratones knock-out dirigidos a Mybpc3 ) da como resultado hipertrofia cardíaca grave, aumento de la relación peso del corazón a peso corporal, agrandamiento de los ventrículos, aumento de la sensibilidad al Ca2+ de los miofilamentos y depresión de la función diastólica y sistólica. [17] [18] [19] Histológicamente, los corazones knock-out dirigidos a Mybpc3 muestran reordenamientos estructurales con desorganización de los miocitos cardíacos y aumento de la fibrosis intersticial similar a los pacientes con miocardiopatía hipertrófica , sin alteraciones obvias en la forma o el tamaño de los miocitos cardíacos individuales. El examen ultraestructural reveló una pérdida de la alineación lateral de las miofibrillas adyacentes con sus líneas Z desalineadas. [17] [18] [20] [21]

cMyBP-C parece actuar como un freno en la contracción cardíaca, ya que el acortamiento cargado, la potencia y la cinética de ciclado aumentan en ratones knock out para cMyBP-C. [22] En consonancia con esta noción, los ratones knock out para cMyBP-C exhiben una evolución temporal sistólica anormal, con una evolución temporal de elastancia acortada y una elastancia máxima más baja in vivo, [23] y un desarrollo de fuerza acelerado en fibras cardíacas aisladas y desolladas [24], lo que sugiere que se requiere cMyBP-C para restringir los puentes cruzados a fin de mantener una eyección normal.

cMyBP-C se une al filamento grueso y estabiliza las cabezas de miosina en su estado OFF. PDB: 8Q6T

La cMyBP-C regula la posición de la miosina y la actina para la interacción y actúa como un anclaje a las cabezas de la miosina S1, lo que limita su movilidad. Esto da como resultado una menor cantidad de puentes cruzados formados, lo que dificulta la generación de fuerza, debido a que su región C1-M-C2 N-terminal interactúa con el dominio de la miosina-S2. [25] [26] [27] [28] Además, la cMyBP-C contribuye a la regulación de la contracción cardíaca en longitudes cortas de sarcómero y es necesaria para la relajación completa en diástole. [19] [29]

Las interacciones de cMyBP-C con sus socios de unión varían con su estado de modificación postraduccional . Al menos tres sitios de fosforilación ampliamente caracterizados (Ser273, 282 y 302; la numeración se refiere a la secuencia del ratón) se localizan en el motivo M de cMyBP-C y son el objetivo de las quinasas de proteína en un orden jerárquico de eventos. En su estado desfosforilado, cMyBP-C se une predominantemente a la miosina S2 e inhibe la formación de puentes cruzados, sin embargo, cuando se fosforila en respuesta a la estimulación β-adrenérgica a través de la activación de la proteína quinasa dependiente de AMPc ( PKA ), favorece la unión a la actina, acelerando luego la formación de puentes cruzados, mejorando el desarrollo de la fuerza y ​​promoviendo la relajación. [30] Las proteínas quinasas identificadas hasta ahora para fosforilar cMyBP-C en el motivo M son PKA , [31] [32] [33] [34] [35] la quinasa II dependiente de Ca 2+ /calmodulina ( CaMKII ), [36] la quinasa s6 ribosomal (RSK), [37] la proteína quinasa D (PKD), [38] [39] y la proteína quinasa C (PKC). [34] Además, GSK3β fue descrita como otra proteína quinasa para fosforilar cMyBP-C fuera del dominio M en el sitio de unión a actina rico en prolina-alanina en Ser133 en el miocardio humano (Ser131 de ratón). [40] La fosforilación es necesaria para la función cardíaca normal y la estabilidad de cMyBP-C, [41] [42] y los niveles generales de fosforilación de cMyBP-C se reducen en la insuficiencia cardíaca humana y experimental. [43] [44] Existen otras modificaciones postraduccionales de cMyBP-C, que ocurren en toda la proteína y aún no están caracterizadas en profundidad, como la acetilación, [45] citrulinación, [46] S-glutatiolación, [47] [48] [49] [50] S-nitrosilación [51] y carbonilación. [52]

Genética

La clonación del ADNc del MYBPC3 humano y la localización del gen en el cromosoma humano 11p11.2 han ayudado a la estructura y función de cMyBP-C. [53] MYBPC3 se convirtió por lo tanto en el “mejor” gen candidato para el locus CMH4 para la miocardiopatía hipertrófica que fue inicialmente mapeado por el grupo de Schwartz. [54] Se han identificado mutaciones de MYBPC3 que se segregan en familias con miocardiopatía hipertrófica . [55] [56] MYBPC3 fue por lo tanto el cuarto gen para la miocardiopatía hipertrófica , después de MYH7 , que codifica la cadena pesada de β-miosina , TNNT2 y TPM1 , que codifican la troponina T cardíaca y la α- tropomiosina , respectivamente, lo que marca la miocardiopatía hipertrófica (MCH) como una enfermedad del sarcómero . Las mutaciones de truncamiento en MYBPC3 se mantienen como la causa principal de la MCH. [57]

Hasta la fecha, se han identificado aproximadamente 350 mutaciones en MYBPC3 , y en gran parte, las mutaciones resultan en truncamiento de proteínas, cambios en los marcos de lectura y codones de terminación prematuros. [58] [59] Los estudios genéticos han revelado una superposición significativa entre genotipos y fenotipos ya que las mutaciones de MYBPC3 pueden conducir a varias formas de miocardiopatías, como miocardiopatía dilatada [60] y miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo . [61] En pacientes con casos aislados o familiares de miocardiopatía dilatada, las mutaciones de MYBPC3 representaron el segundo número más alto de mutaciones conocidas. [60] Además, una deleción intrónica de MYBPC3 de 25 pb que conduce al truncamiento de proteínas está presente en el 4% de la población en el sur de la India y está asociada con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca. [62] Se han descrito mutaciones fundadoras del gen MYBPC3 en Islandia, Italia, Países Bajos, Japón, Francia y Finlandia, donde representan un gran porcentaje de casos de miocardiopatía hipertrófica. Todas ellas son mutaciones truncantes, que dan como resultado una proteína más corta, que carece del motivo M fosforilable regulador y/o de los principales dominios de unión a otras proteínas sarcoméricas. [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] Un conjunto de pruebas indica que los pacientes con más de una mutación a menudo desarrollan un fenotipo más grave, [70] y una fracción significativa de la miocardiopatía hipertrófica de inicio en la infancia (14%) es causada por variantes genéticas compuestas. [71] Esto sugiere que un efecto de la dosis genética podría ser responsable de las manifestaciones a una edad más temprana. Se han descrito un total de 51 casos de homocigotos o heterocigotos compuestos, la mayoría de ellos con mutaciones de doble truncamiento de MYBPC3 y asociados a miocardiopatía grave, que conduce a insuficiencia cardíaca y muerte durante el primer año de vida. [72]

Patomecanismos

Una gran comprensión de cómo las mutaciones de MYBPC3 conducen al desarrollo de la miocardiopatía hereditaria provino de los análisis de muestras de miocardio humano, transferencia de genes en diferentes líneas celulares, modelos animales naturales o transgénicos y, más recientemente, modelado de enfermedades utilizando miocitos cardíacos derivados de células madre pluripotentes inducidas ( iPSC ). [73] [74] Aunque el acceso a muestras de miocardio humano es difícil, al menos algunos estudios proporcionaron evidencia de que los cMyBP-C truncados, resultantes del truncamiento de mutaciones de MYBPC3 , no son detectables en muestras de pacientes humanos mediante análisis de inmunotransferencia Western. [75] [76] [77] [78] Esto fue apoyado en ratones knock-in heterocigotos Mybpc3 -dirigidos, [79] portadores de la transición c.772G>A humana (es decir, mutación fundadora en Toscana [67] Estos datos sugieren que la haploinsuficiencia es el principal mecanismo de enfermedad para las mutaciones truncantes heterocigotas. [80] [81] Existe un cuerpo de evidencia de que los mecanismos que regulan la expresión del alelo mutante involucran la descomposición del ARNm mediada por sin sentido , el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) y la vía autofagia-lisosomal después de la transferencia génica del mutante MYBPC3 en miocitos cardíacos o en ratones in vivo . [82] [83] [79] [84] [85] [86] A diferencia de las mutaciones truncantes, las mutaciones sin sentido conducen, en la mayoría de los casos (aunque son difíciles de detectar específicamente), a cMyBP-C mutantes estables que son, al menos en parte, incorporados al sarcómero y podrían actuar como polipéptidos venenosos en la estructura y/o función del sarcómero . Por lo tanto, las mutaciones homocigóticas o heterocigóticas compuestas probablemente estén sujetas a una regulación diferencial dependiendo de si son mutaciones de doble sentido erróneo, doble truncamiento o mutaciones mixtas de sentido erróneo/truncamiento. Los ratones knock-in homocigóticos dirigidos a Mybpc3 , que imitan genéticamente la situación de la miocardiopatía neonatal grave, nacen sin fenotipo y poco después del nacimiento desarrollan disfunción sistólica seguida de hipertrofia cardíaca (compensatoria). [87] [88] La transición humana c.772G>A da como resultado niveles bajos de tres ARNm mutantes diferentes de Mybpc3 y cMyBP-C en ratones homocigotos, lo que sugiere una combinación de haploinsuficiencia y envenenamiento por polipéptidos como mecanismo de la enfermedad en el estado homocigoto. [79]Además, se ha demostrado que la combinación de estrés externo (como el estrés neurohumoral o el envejecimiento) y las mutaciones de Mybpc3 afectan el UPS en ratones, [89] [90] y las actividades proteasomales también se deprimieron en pacientes con miocardiopatía hipertrófica o miocardiopatía dilatada . [91]

Las trabéculas desolladas o los miocitos cardíacos obtenidos de pacientes humanos portadores de una mutación MYBPC3 o de ratones knock-in heterocigotos y homocigotos dirigidos a Mybpc3 exhibieron una mayor sensibilidad al Ca2+ de los miofilamentos que los controles. [92] [78] [93] [94] [95] El modelado de la enfermedad mediante tecnología de tejido cardíaco diseñado ( EHT ) con células cardíacas de ratones knock-in heterocigotos u homocigotos dirigidos a Mybpc3 reprodujo observaciones realizadas en estudios en humanos y ratones que mostraban contracciones abreviadas, mayor sensibilidad al Ca2+ externo y respuestas inotrópicas más pequeñas a varios fármacos ( isoprenalina , EMD 57033 y verapamilo ) en comparación con los EHT de control de tipo salvaje. [96] Por lo tanto, los EHT son adecuados para modelar el fenotipo de la enfermedad y recapitular las alteraciones funcionales encontradas en ratones con miocardiopatía hipertrófica . Otro buen sistema para modelar miocardiopatías en la placa de cultivo celular es la derivación de miocitos cardíacos a partir de iPSC . Los informes de modelos humanos de iPSC de miocardiopatías sarcoméricas mostraron hipertrofia celular en la mayoría de los casos, [97] [98 ] [99] [100] incluido uno con la mutación c.2995_3010del MYBPC3 que exhibió además de hipertrofia variabilidad contráctil en presencia de endotelina-1 . [100]

Terapia

Debido a su selectividad tisular y expresión persistente, los virus adenoasociados recombinantes (AAV) tienen potencial terapéutico en el tratamiento de la miocardiopatía hereditaria resultante de mutaciones de MYBPC3 . [101] Se han desarrollado varios enfoques de selección. [102] [103] El más reciente es la edición del genoma para corregir una mutación mediante la tecnología CRISPR/Cas9 . [104] El sistema CRISPR/Cas9 , que existe de forma natural como parte del sistema inmunitario procariota, se ha utilizado para la corrección de mutaciones en el genoma de los mamíferos. [105] Al inducir mellas en el ADN bicatenario y proporcionar una secuencia de ADN plantilla, es posible reparar mutaciones mediante recombinación homóloga . Este enfoque aún no se ha evaluado para las mutaciones de MYBPC3 , pero podría utilizarse para cada mutación individual o agrupada y, por lo tanto, aplicarse preferentemente para las mutaciones fundadoras frecuentes de MYBPC3 .

Se han evaluado otras estrategias dirigidas al pre-ARNm mutante mediante salto de exón y/o trans-empalme de ARN mediado por espliceosoma (SMaRT) para MYBPC3 . El salto de exón se puede lograr utilizando oligonucleótidos antisentido (AON) que enmascaran secuencias potenciadoras del empalme exónico y, por lo tanto, evitan la unión de la maquinaria de empalme y, por lo tanto, dan como resultado la exclusión del exón del ARNm. [106] [107] Este enfoque se puede aplicar cuando la proteína resultante, más corta, pero traducida en marco, mantiene su función. Recientemente se demostró una prueba de concepto de salto de exón en ratones knock-in homocigotos dirigidos a Mybpc3 . [87] La ​​administración sistémica de AON basados ​​en AAV a ratones recién nacidos knock-in dirigidos a Mybpc3 previno tanto la disfunción sistólica como la hipertrofia ventricular izquierda, al menos durante la duración del período investigado. [87] En el caso del gen MYBPC3 humano , la omisión de 6 exones simples o 5 exones dobles con AON específicos daría como resultado cMyBP-C en marco acortados, lo que permitiría la conservación de los sitios de fosforilación e interacción proteica funcionalmente importantes. Con este enfoque, se podrían eliminar aproximadamente la mitad de las mutaciones sin sentido o truncantes exónicas/intrónicas, incluidas 35 mutaciones en el exón 25. La otra estrategia dirigida al pre-ARNm mutante es SMaRT. De este modo, dos moléculas transcritas de forma independiente, el pre-ARNm mutante y la molécula terapéutica de pre-trans-splicing que lleva la secuencia de tipo salvaje, se empalman para dar lugar a un ARNm de longitud completa reparado. [108] Recientemente, se ha demostrado la viabilidad de este método tanto en miocitos cardíacos aislados como in vivo en el corazón de ratones knock-in homocigotos dirigidos a Mybpc3 , aunque la eficiencia del proceso fue baja y la cantidad de proteína reparada no fue suficiente para prevenir el desarrollo del fenotipo de enfermedad cardíaca. [88] En principio, sin embargo, esta estrategia SmART es superior a la omisión de exones o la edición del genoma CRISPR/Cas9 y sigue siendo atractiva, porque solo dos moléculas de pre-trans-splicing, dirigidas al 5' y al 3' del pre-ARNm de MYBPC3 serían suficientes para evitar todas las mutaciones de MYBPC3 asociadas con miocardiopatías y, por lo tanto, reparar el ARNm.

La transferencia génica mediada por AAV de la Mybpc3 de longitud completa (definida como “reemplazo génico”) previene de manera dependiente de la dosis el desarrollo de hipertrofia y disfunción cardíaca en ratones knock-in homocigotos dirigidos a Mybpc3 . [109] La expresión dependiente de la dosis de Mybpc3 exógeno se asoció con la regulación negativa de Mybpc3 mutante endógeno . Se espera que la expresión adicional de una proteína sarcomérica reemplace parcial o completamente el nivel de proteína endógena en el sarcómero, como se ha demostrado en ratones transgénicos que expresan proteínas sarcoméricas. [73]

Notas

Referencias

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