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MYL2

La cadena ligera reguladora de miosina 2, isoforma del músculo ventricular/cardíaco (MLC-2), también conocida como cadena ligera reguladora de la miosina (RLC), es una proteína ...

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La cadena ligera reguladora de miosina 2, isoforma del músculo ventricular/cardíaco (MLC-2), también conocida como cadena ligera reguladora de la miosina (RLC), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYL2 . [5] [6] Esta isoforma RLC del ventrículo cardíaco es distinta de la expresada en el músculo esquelético ( MYLPF ), el músculo liso ( MYL12B ) y el músculo auricular cardíaco ( MYL7 ). [7]

La cadena ligera de miosina ventricular 2 (MLC-2v) se refiere a la forma muscular cardíaca ventricular de la cadena ligera de miosina 2 (Myl2). MLC-2v es una proteína de 19 kDa compuesta por 166 aminoácidos, que pertenece a la superfamilia de unión de Ca 2+ EF-hand . [8] MLC-2v interactúa con la región del cuello/cola de la proteína de filamento grueso muscular miosina para regular la motilidad y la función de la miosina. [9]

Estructura

La RLC cardíaca ventricular es una proteína de 18,8 kDa compuesta por 166 aminoácidos. [10] [11] La RLC y la segunda cadena ligera ventricular, la cadena ligera esencial (ELC, MYL3 ), están unidas de forma no covalente a los motivos IQXXXRGXXXR en el brazo de palanca S1-S2 de 9 nm de la cabeza de miosina, [12] ambas isoformas alfa ( MYH6 ) y beta ( MYH7 ). Ambas cadenas ligeras son miembros de la superfamilia de proteínas EF-hand , que poseen dos motivos hélice-bucle-hélice en dos dominios globulares conectados por un conector alfa-helicoidal.

Función

El dominio EF-hand N-terminal de RLC se une al calcio/magnesio en concentraciones activadoras, [13] sin embargo, la tasa de disociación es demasiado lenta para modular la contractilidad cardíaca latido a latido. [14] Al alterar la región de unión de calcio de RLC a través de mutagénesis dirigida al sitio (D47A) disminuyó la tensión y la rigidez en fibras musculares esqueléticas aisladas y desolladas, [15] lo que sugiere que el cambio conformacional inducido por la unión de calcio a RLC es funcionalmente importante. [16]

Otro modo de modulación de RLC radica en su capacidad de ser modificado por fosforilación y desamidación en la región N-terminal, lo que resulta en alteraciones significativas de la carga de la proteína. RLC es fosforilado por una quinasa de cadena ligera de miosina específica cardíaca ( MYLK3 ), que fue clonada recientemente. [17] Los estudios han apoyado un papel para la subunidad 2 de la miosina fosfatasa dirigida (MYPT2, PPP1R12B ) en la desfosforilación de RLC. [18] El RLC humano tiene una asparagina en la posición 14 ( treonina en ratón) y una serina en la posición 15 (lo mismo en ratón). El RLC endógeno existe como una mezcla de proteína no modificada (normalmente ~50%), modificada simplemente (ya sea desamidación N14 o fosforilación S15 ) y doblemente modificada ( desamidación N14 y fosforilación S15 ). [7] Tanto la desamidación como la fosforilación aportan una carga negativa a la región N-terminal de RLC, alterando sin duda su interacción con el dominio helicoidal alfa de miosina C-terminal . Los estudios funcionales han apoyado un papel de la fosforilación de RLC en la modulación de la cinética de los puentes cruzados de miosina cardíaca . Está bien establecido que la fosforilación de RLC mejora la sensibilidad de los miofilamentos al calcio en fibras cardíacas desolladas que se contraen isométricamente. [19] [20] También se demostró que la falta de fosforilación de RLC disminuye el coste de tensión (fuerza isométrica/tasa de ATPasa a un pCa determinado), lo que sugiere que la fosforilación de RLC aumenta la cinética de ciclado de la miosina. [21] Se ha propuesto que la fosforilación de RLC promueve un "balanceo" de las cabezas de miosina, facilitando la unión de puentes cruzados de débiles a fuertes a la actina por unidad de calcio. [22] Se han obtenido conocimientos adicionales sobre la fosforilación de RLC en corazones que laten a partir de estudios in vivo. Los ratones adultos que expresaban un RLC cardíaco no fosforilable (TG-RLC(P-)) exhibieron disminuciones significativas en las medidas de contractilidad dependientes de la carga [23] e independientes de la carga . [21] En TG-RLC(P-), el tiempo para que el corazón alcanzara la elastancia máxima durante la eyección se alargó, la capacidad de eyección disminuyó y la respuesta inotrópica a la dobutamina se redujo. [21]También está claro que la ablación de la fosforilación de RLC in vivo induce alteraciones en la fosforilación de otras proteínas sarcoméricas, a saber, la proteína C de unión a miosina cardíaca y la troponina I cardíaca . Además, la fosforilación de RLC , específicamente, parece ser necesaria para una respuesta inotrópica normal a la dobutamina . [21] De acuerdo con estos hallazgos, un segundo modelo in vivo, la quinasa de cadena ligera de miosina cardíaca ( MYLK3 ) knockout (cMLCK neo/neo), mostró un acortamiento fraccional deprimido , que progresó a hipertrofia ventricular izquierda a los 4-5 meses de edad. [24] En conjunto, estos estudios demuestran claramente que la fosforilación de RLC regula la dinámica cardíaca en corazones que laten y es fundamental para provocar una respuesta simpática normal.

Patrones de expresión durante el desarrollo cardíaco

MLC-2v desempeña un papel esencial en el desarrollo y la función cardíaca embrionaria temprana. [25] y representa uno de los primeros marcadores de la especificación ventricular. [26] Durante el desarrollo temprano (E7.5-8.0), MLC-2v se expresa dentro de la medialuna cardíaca. El patrón de expresión de MLC-2v se restringe al segmento ventricular del tubo cardíaco lineal en E8.0 y permanece restringido dentro del ventrículo hasta la edad adulta. [26] [27]

Sitios de fosforilación y reguladores

Estudios recientes han destacado un papel crítico para la fosforilación de MLC2v en la torsión, función y enfermedad cardíaca. [28] En el músculo cardíaco, los sitios críticos de fosforilación han sido identificados como Ser14/Ser15 en el corazón del ratón y Ser15 en el corazón humano. [29] La principal quinasa responsable de la fosforilación de MLC-2v ha sido identificada como la quinasa de cadena ligera de miosina cardíaca (MLCK), codificada por Mylk3. [29] [30] La pérdida de MLCK cardíaca en ratones resulta en pérdida de fosforilación cardíaca de MLC-2v y anomalías cardíacas. [24] [31]

Importancia clínica

Las mutaciones en MYL2 se han asociado con la miocardiopatía hipertrófica familiar (FHC). Se han identificado diez mutaciones de FHC en RLC: E22K, A13T, N47K, P95A, F18L, R58Q, IVS6-1G>C, L103E, IVS5-2A>G, D166V. Las primeras tres (E22K, A13T y N47K) se han asociado con un tipo inusual de hipertrofia de obstrucción de la cámara media ventricular. [32] [33] Tres mutaciones (R58Q, D166V e IVS5-2) se asocian con más resultados malignos, que se manifiestan con muerte cardíaca súbita o a edades más tempranas. [34] [35] [36] [37] Los estudios funcionales demuestran que las mutaciones de FHC en RLC afectan su capacidad tanto de ser fosforilada como de unirse al calcio/magnesio. [38]

Efectos sobre la contracción del músculo cardíaco

MLC-2v desempeña un papel importante en la cinética del ciclo de puentes cruzados y la contracción del músculo cardíaco. [39] La fosforilación de MLC-2v en Ser14 y Ser15 aumenta la rigidez del brazo de palanca de miosina y promueve la difusión de la cabeza de miosina, lo que en conjunto ralentiza la cinética de miosina y prolonga el ciclo de trabajo como un medio para ajustar la sensibilidad del Ca2+ del miofilamento a la fuerza. [39]

Efectos sobre la torsión, la función y la enfermedad cardíaca en adultos

Se ha demostrado que existe un gradiente en los niveles de fosforilación de MLC2v y su quinasa, MLCK cardíaca, a lo largo del corazón humano desde el endocardio (baja fosforilación) hasta el epicardio (alta fosforilación). [40] Se ha propuesto que la existencia de este gradiente afecta la torsión cardíaca debido a la orientación espacial relativa de las miofibras endocárdicas frente a las epicárdicas. [40] En apoyo de esto, estudios recientes han demostrado que la fosforilación de MLC-2v es fundamental para regular la torsión ventricular izquierda. [31] [39] Las variaciones en la cinética del ciclo de la miosina y las propiedades contráctiles como resultado de la fosforilación diferencial de MLC-2v (Ser14/15) influyen en el desarrollo y la recuperación de la tensión de las miofibras epicárdicas y endocárdicas para controlar la torsión cardíaca y la mecánica de la tensión de las miofibras. [31] [39]

Varios estudios en humanos han implicado la pérdida de la fosforilación de MLC-2v en la patogénesis de la miocardiopatía dilatada y la insuficiencia cardíaca en humanos. [29] [41] [42] [43] [44] También se ha informado de la desfosforilación de MLC-2v en pacientes humanos portadores de una forma rara de miocardiopatía hipertrófica familiar (FHC) basada en mutaciones específicas de MLC-2v y MLCK. [16] [40] [45]

Estudios en animales

La MLC-2v desempeña un papel clave en la regulación de la contracción del músculo cardíaco, a través de sus interacciones con la miosina. [28] La pérdida de MLC-2v en ratones está asociada con defectos ultraestructurales en el ensamblaje del sarcómero y da como resultado miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, lo que lleva a la letalidad embrionaria en E12.5. [25] Más recientemente, una mutación en el corazón del pez cebra (telm225) que codifica MLC-2, demostró que la MLC-2 cardíaca es necesaria para la estabilización del filamento grueso y la contractilidad en el corazón embrionario del pez cebra. [46]

El papel de las mutaciones de Myl2 en la patogénesis se ha determinado a través de la generación de una serie de modelos de ratón. [39] [47] [48] Se ha demostrado que los ratones transgénicos que sobreexpresan la mutación humana MLC-2v R58Q, que está asociada con FHC, conducen a una reducción en la fosforilación de MLC-2v en los corazones. [47] Estos ratones exhibieron características de FHC, incluida la disfunción diastólica que progresó con la edad. [47] De manera similar, la sobreexpresión cardíaca de otra mutación MLC-2v asociada a FHC (D166V) da como resultado la pérdida de la fosforilación de MLC-2v en corazones de ratón. [48] Además de estos hallazgos, la desfosforilación de MLC-2v en ratones da como resultado dilatación y disfunción cardíaca asociada con características que recuerdan a la miocardiopatía dilatada, lo que conduce a insuficiencia cardíaca y muerte prematura. [18] [31] [39] En conjunto, estos estudios resaltan un papel para la fosforilación de MLC-2v en la función cardíaca adulta. Estos estudios también sugieren que los defectos de torsión podrían ser una manifestación temprana de la miocardiopatía dilatada consecuente con la pérdida de la fosforilación de MLC-2v. [39] MLC-2v también juega un papel importante en el estrés cardíaco asociado con la hipertrofia. [31] [39] En un nuevo modelo de ratón knockin Ser14Ala/Ser15Ala de MLC2v, la pérdida completa de la fosforilación de MLC2v (Ser14/Ser15) condujo a una respuesta empeorada y diferencial (excéntrica en oposición a concéntrica) a la hipertrofia inducida por sobrecarga de presión. [39] Además, los ratones que carecen de MLCK cardíaca muestran insuficiencia cardíaca y experimentan muerte prematura en respuesta tanto a la sobrecarga de presión como a la hipertrofia inducida por la natación. [31] En consonancia con estos hallazgos, un modelo de ratón transgénico específico cardíaco que sobreexpresa MLCK cardíaca atenuó la respuesta a la hipertrofia cardíaca inducida por sobrecarga de presión. [31] Además, en un modelo de ratón transgénico específico para el corazón que sobreexpresa la quinasa de la cadena ligera de miosina esquelética, la respuesta a la hipertrofia cardíaca inducida por el ejercicio en cinta o el isoproterenol también se atenuó. [49] Estos estudios resaltan aún más el potencial terapéutico de aumentar la fosforilación de MLC-2v en entornos de estrés patológico cardíaco.

Notas

Referencias

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Lectura adicional

  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la descripción general de la miocardiopatía hipertrófica familiar
  • Información sobre MYL2 con enlaces en Cell Migration Gateway Archivado el 11 de diciembre de 2014 en Wayback Machine
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P10916 (Cadena ligera reguladora de miosina 2, isoforma del músculo ventricular/cardíaco) en el PDBe-KB .
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