MIH6

La cadena pesada de miosina, isoforma α (MHC-α) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MYH6 . ^{[5] [6]} Esta isoforma es distinta de la isoforma de la cadena pesada de miosina ventricular/lenta , MYH7 , conocida como MHC-β. La isoforma MHC-α se expresa predominantemente en las aurículas cardíacas humanas , y exhibe solo una expresión menor en los ventrículos cardíacos humanos . Es la proteína principal que comprende el filamento grueso del músculo cardíaco y funciona en la contracción del músculo cardíaco . Las mutaciones en MYH6 se han asociado con miocardiopatía hipertrófica de aparición tardía , defectos del tabique auricular y síndrome del seno enfermo .

MHC-α es una proteína de 224 kDa compuesta de 1939 aminoácidos. ^{[7] [8]} El gen MYH6 está ubicado en el cromosoma 14q12, aproximadamente ~4kb aguas abajo del gen MYH7 que codifica la otra isoforma principal del músculo cardíaco de la cadena pesada de miosina , MHC-β . MHC-α es un motor asimétrico hexamérico que forma la mayor parte del filamento grueso en el músculo cardíaco; es la isoforma predominante expresada en las aurículas cardíacas humanas , ^[9] y la isoforma menos expresada (7%) expresada en los ventrículos cardíacos humanos . ^[10] MHC-α está compuesto de cabezas globulares N-terminales (20 nm) que se proyectan lateralmente y colas helicoidales alfa (130 nm) que se dimerizan y multimerizan en un motivo de bobina enrollada para formar la meromiosina ligera (LMM), varilla de filamento grueso. La región del cuello helicoidal alfa de 9 nm de cada cabeza MHC-α une de forma no covalente dos cadenas ligeras, la cadena ligera esencial auricular ( MYL4 ) y la cadena ligera reguladora auricular ( MYL7 ). ^[11] Aproximadamente 300 moléculas de miosina constituyen un filamento grueso. ^[12]

La isoforma MHC-α se expresa abundantemente tanto en las aurículas cardíacas como en los ventrículos cardíacos durante el desarrollo embrionario. Después del nacimiento, los ventrículos cardíacos expresan predominantemente la isoforma MHC-β y las aurículas cardíacas expresan predominantemente la isoforma MHC-α. ^[9]

Las dos isoformas del MHC cardíaco, α y β, muestran una homología del 93%. El MHC-α y el MHC-β muestran propiedades enzimáticas significativamente diferentes, y el α tiene entre un 150 y un 300 % de velocidad contráctil y un 60-70 % de tiempo de unión a la actina que el β. ^{[11] [13]}

La actividad enzimática de la ATPasa en la cabeza de miosina es la que hidroliza cíclicamente el ATP, lo que alimenta la descarga de energía de la miosina. Este proceso convierte la energía química en energía mecánica e impulsa el acortamiento de los sarcómeros para generar presión y energía intraventriculares. Un mecanismo aceptado para este proceso es que la miosina unida al ADP se une a la actina mientras empuja la tropomiosina hacia adentro ^[14] , luego el brazo de palanca de la miosina S1-S2 gira ~70° alrededor del dominio convertidor y conduce los filamentos de actina hacia la línea M ^{[15] .}

La primera mutación identificada en MYH6 por Niimura et al. se encontró en una población de pacientes con miocardiopatía hipertrófica de aparición tardía . Se encontró una variante de Arg a Gln en la posición 795 ( Arg 795 Gln ). Esta mutación se localizó en una región de MHC-α que se ha demostrado que es importante para la unión de la cadena ligera esencial . ^[16] Estudios posteriores también han encontrado mutaciones adicionales en MYH6 vinculadas tanto a la miocardiopatía hipertrófica como a la miocardiopatía dilatada . ^[17]

Las mutaciones en MYH6 causan defecto del tabique auricular. ^[18] Una mutación subyacente es una sustitución sin sentido en Ile 820 Asn , que altera la asociación de la cadena pesada de alfa-miosina con la cadena ligera reguladora . Se ha demostrado que MYH6 es el gen de enfermedad sarcomérica predominante para defectos del tabique auricular de tipo secundum . ^[19] Estudios adicionales revelaron una asociación entre las mutaciones de MYH6 y una amplia gama de malformaciones cardíacas además del defecto del tabique auricular , incluida una mutación sin sentido, una mutación del sitio de empalme y siete mutaciones codificantes no sinónimas. ^[20]

También se ha identificado a MYH6 como un gen de susceptibilidad para el síndrome del seno enfermo . Se identificó una mutación sin sentido en Arg 721 Trp que confiere un riesgo de por vida del 50 % para los portadores. ^[21] Una mutación de deleción de 3 pb en marco en MYH6 , en la que se elimina un residuo en MHC-α, mejora la unión de MHC-α a la proteína de unión a miosina-C y altera la función normal del sarcómero y la velocidad de conducción auricular cardíaca . ^[22]

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad cardíaca que presenta algunas anomalías características, como hipertrofia de la pared septal, miocitos cardíacos desorganizados y aumento de la fibrosis en el miocardio. La mayoría de los casos de MCH familiar se han relacionado con una mutación en las cadenas pesadas de beta-miosina que convierte un solo aminoácido de una arginina a una glutamina en la posición 403. ^[23] Más de la mitad de las personas afectadas mueren antes de los 40 años debido a la MCH causada por R403Q. ^[23] La mutación R403Q interfiere con la cadena pesada de beta-miosina y, por lo tanto, dificulta en gran medida la funcionalidad del músculo cardíaco. ^[24] En concreto, las células musculares afectadas tienen velocidades contráctiles más lentas, tasas de ATPasa activada por actina deprimidas y mayor rigidez. ^[24]

Debido a que la causa de la mutación R403Q se encuentra dentro de la región que codifica la cabeza globular de miosina, las alteraciones en la estructura de la cabeza de miosina perjudican en gran medida su capacidad para interactuar fuertemente con la actina y formar un puente cruzado estable. ^[24] El desarrollo de la miocardiopatía hipertrófica es multifacético, pero la mutación R403Q es uno de los factores de riesgo más influyentes. De los cientos de mutaciones patógenas que dan lugar a la miocardiopatía hipertrófica, las mutaciones R403Q en los genes de la cadena pesada de miosina están presentes en más de la mitad de ellas. ^{[23] [24]} Dado que la miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad tan debilitante, la investigación de posibles enfoques terapéuticos para tratar algunas de las causas de la miocardiopatía hipertrófica (o al menos proporcionar cuidados paliativos a las personas afectadas por esta afección) es de extrema importancia.

La miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad autosómica dominante y los tratamientos convencionales son ineficaces. ^[25] Actualmente se está investigando la terapia génica como una posible opción de tratamiento. El gen Myh6 es un posible objetivo de la terapia génica. ^[25] Los ratones infectados con vectores adenoasociados que llevan el ARNi para silenciar el gen mutante Mhy6, que inhiben la expresión de la miosina R403Q, pospusieron el desarrollo de la miocardiopatía hipertrófica durante 6 meses. Sin la proteína miosina disfuncional, el corazón funcionó de manera más eficiente y esto evita el desarrollo de la hipertrofia de los miocitos como mecanismo compensatorio. No solo hubo una ausencia de miocardiopatía hipertrófica, sino que la fibrosis y la desorganización de los miocitos se redujeron en gran medida en los ratones knockdown. ^[25] El mecanismo propuesto para esto es la expresión de una proporción más normalizada de proteínas de la cadena α-miosina a la cadena β-miosina. ^[24] Esto permite el ensamblaje adecuado de las miofibrillas y, por lo tanto, sarcómeros más organizados. ^[24] Todos los ratones del estudio desarrollaron miocardiopatía hipertrófica después de 11 meses y la terapia génica solo fue terapéutica temporalmente.

• Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre la descripción general de la miocardiopatía hipertrófica familiar