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Forbol

El forbol es un compuesto orgánico natural derivado de plantas . Es un miembro de la familia tigliane de diterpenos . El forbol se aisló por primera vez en 1934 como el producto...

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El forbol es un compuesto orgánico natural derivado de plantas . Es un miembro de la familia tigliane de diterpenos . El forbol se aisló por primera vez en 1934 como el producto de hidrólisis del aceite de crotón , que se deriva de las semillas del crotón purgante, Croton tiglium . [2] [3] [4] [5] [6] La estructura del forbol se determinó en 1967. [7] [8] Varios ésteres de forbol tienen importantes propiedades biológicas, la más notable de las cuales es la capacidad de actuar como promotores de tumores a través de la activación de la proteína quinasa C. [ 9] Imitan a los diacilgliceroles , derivados del glicerol en los que dos grupos hidroxilo han reaccionado con ácidos grasos para formar ésteres. El éster de forbol más común y potente es el 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), también llamado forbol-12-miristato-13-acetato (PMA), que se utiliza como herramienta de investigación biomédica en contextos como los modelos de carcinogénesis .

Historia y origen

El forbol es un producto natural que se encuentra en muchas plantas, especialmente en las de las familias Euphorbiaceae y Thymelaeaceae . [10] [11] El forbol es el componente activo de la altamente tóxica manzanilla tropical del Nuevo Mundo o manzano de playa, Hippomane mancinella . [12] Es muy soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos polares , así como en agua. En el manzanilla, esto conlleva un riesgo de exposición adicional durante la lluvia, donde las salpicaduras de líquido de un árbol no dañado también pueden ser dañinas. El contacto con el árbol o el consumo de su fruto puede provocar síntomas como dolor intenso e hinchazón. [13] [14] [ fuente no primaria necesaria ]

El crotón purgante , Croton tiglium , es la fuente del aceite de crotón del que se aisló inicialmente el forbol. Sus semillas y aceite se han utilizado durante cientos de años en la medicina tradicional, generalmente como purgante, y las semillas se mencionaron en textos de hierbas chinas hace 2000 años. [15] Los efectos purgantes del aceite se atribuyen en gran medida al alto porcentaje de ésteres de forbol contenidos en el aceite. El forbol se aisló de las semillas de C. tiglium en 1934. [2] [3] [4] [5] [6] La estructura del compuesto se determinó en 1967, [7] [8] y se describió una síntesis total en 2015. [16]

Mecanismo de acción

Los derivados del forbol funcionan principalmente al interactuar con la proteína quinasa C (PKC), aunque pueden interactuar con otros receptores de membrana de fosfolípidos. [17] Los ésteres se unen a la PKC de una manera similar a su ligando natural, el diacilglicerol , y activan la quinasa. [18] El diacilglicerol es degradado rápidamente por el cuerpo, lo que permite que la PKC se active de forma reversible. Cuando los ésteres de forbol se unen al receptor, el cuerpo no los degrada de manera tan eficiente, lo que conduce a una PK constitutivamente activa. [17] La ​​PKC está involucrada en varias vías de señalización celular importantes. Por lo tanto, la exposición a ésteres de forbol puede mostrar una amplia gama de resultados.

Estructura cristalina del acetato de forbol-13 unido al dominio C1B de la proteína quinasa C delta

Los principales resultados de la exposición al forbol son la promoción de tumores y la respuesta inflamatoria. Aunque el forbol no es un carcinógeno en sí mismo, mejora en gran medida la acción de otras sustancias y promueve la proliferación tumoral. La PKC es un componente clave en las vías biológicas que controlan el crecimiento y la diferenciación celular. Cuando los ésteres de forbol se unen a la PKC, se activan las vías de proliferación celular. Este efecto promueve en gran medida los tumores cuando las células están expuestas a una cantidad incluso subcancerígena de una sustancia. [17] La ​​PKC también está involucrada en la activación de las vías de inflamación como la vía NF-κB . Por lo tanto, la exposición a productos de forbol puede inducir una respuesta inflamatoria en los tejidos. [19] Los síntomas pueden incluir edema y dolor, especialmente en la piel y las membranas mucosas. [10] Si bien el forbol en sí no tiene actividad irritante, casi todos los ésteres de forbol son altamente irritantes, con un amplio rango de valores de concentración inhibitoria máxima media ( CI 50 ). [10] Se encontró que la dosis letal media ( DL50 ) de ésteres de forbol para ratones machos era de aproximadamente 27 mg/kg, y los ratones mostraron hemorragia y congestión de los vasos sanguíneos pulmonares, así como lesiones en todo el cuerpo. [18]

Síntesis total

En 2015 se desarrolló una síntesis total de forbol enantiopuro . Si bien esta síntesis no reemplazará a los productos de aislamiento naturales, permitirá a los investigadores crear análogos de forbol para su uso en investigación, especialmente la creación de derivados de forbol que puedan evaluarse por su actividad anticancerígena. [16] Anteriormente, la dificultad con la síntesis de forbol había sido la creación de enlaces C–C, especialmente en el anillo de seis miembros en la parte superior de la molécula. Esta síntesis comienza a partir de (+)- 3-careno y utiliza una serie de 19 pasos para finalmente crear (+)-forbol. [20] [21] [16]

Descripción general de la síntesis completa de (+)-forbol a partir de (+)-3-careno

Usos en la investigación biomédica

Debido a su mecanismo de acción, los ésteres de forbol se pueden utilizar para estudiar la proliferación tumoral y la respuesta al dolor. [ cita requerida ] El TPA se utiliza más comúnmente en el laboratorio para inducir una respuesta celular. [ cita requerida ] Por ejemplo, el TPA se puede utilizar para medir la respuesta al dolor y probar compuestos que pueden mitigar la respuesta inflamatoria. [ 22 ] El TPA y otros ésteres de forbol también se pueden utilizar para inducir la formación de tumores y para estudiar el mecanismo de acción. [ 10 ] El TPA, junto con la ionomicina , también se puede utilizar para estimular la activación de las células T, la proliferación y la producción de citocinas, y se utiliza en protocolos para la tinción intracelular de estas citocinas. [ cita requerida ]

Posibles y supuestos usos medicinales

Se dice que el éster de forbol tigilanol tiglato tiene actividades anticancerígenas, antivirales y antibacterianas in vitro . [10] Los derivados de forbol presentes en el aceite de crotón se utilizan en la medicina popular, con supuestas actividades purgantes, antiirritantes o antihelmínticas . [23] [ se necesita una mejor fuente ]

Referencias

  1. ^ Índice Merck , 11.ª edición, 7306
  2. ^ ab Flaschenträger B; contra Wolffersdorff R (1934). "Über den Giftstoff des Crotonöles. 1. Die Säuren des Crotonöles". Helvetica Chimica Acta . 17 (1): 1444-1452. doi :10.1002/hlca.193401701179.
  3. ^ ab Flaschenträger B, Wigner G (1942). "Über den Giftstoff des Crotonöles. V. Die Gewinnung von Crotonharz, Dünnem Öl und Phorbol aus dem Crotonöl durch Alkoholyse". Helvetica Chimica Acta . 25 (3): 569–581. doi :10.1002/hlca.19420250315.
  4. ^ ab Kauffmann T, Neumann H, Lenhardt K (1959). "Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die reduzierende Gruppe des Phorbols". Chemische Berichte . 92 (8): 1715-1726. doi :10.1002/cber.19590920802.
  5. ^ ab Kauffmann T, Eisinger A, Jasching W, Lenhardt K (1959). "Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die reduzierende Gruppe des Phorbols". Chemische Berichte . 92 (8): 1727-1738. doi :10.1002/cber.19590920803.
  6. ^ ab Tseng SS, van Duuren BL, Solomon JJ (1977). "Síntesis de 4aα-forbol 9-miristato 9a-acetato y ésteres relacionados". J. Org. Chem . 42 (33): 3645–3649. doi :10.1021/jo00443a002. PMID  915585.
  7. ^ ab Hecker E; Bartsch H; Bresch H; Gschwendt M; Härle B; Kreibich G; Kubinyi H; Presidente HU; contra Szczepanski C; Thielmann HW (1967). "Estructura y estereoquímica del diterpeno tetracíclico forbol de Croton tiglium L". Letras de tetraedro . 8 (33): 3165–3170. doi :10.1016/S0040-4039(01)89890-7.
  8. ^ ab Pettersen RC, Ferguson G, Crombie L, Games ML, Pointer DJ (1967). "La estructura y estereoquímica del forbol, progenitor diterpénico de los cocarcinógenos del aceite de crotón". Chem. Commun . 1967 (14): 716–717. doi :10.1039/C19670000716.
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Lectura adicional

  • Goel, Gunjan; Makkar, Harinder PS; Francis, George; Becker, Klaus (julio de 2007). "Ésteres de forbol: estructura, actividad biológica y toxicidad en animales". Revista internacional de toxicología . 26 (4): 279–288. CiteSeerX  10.1.1.320.6537 . doi :10.1080/10915810701464641. PMID  17661218. S2CID  11550625 . Consultado el 27 de octubre de 2023 .
  • Kikkawa, Ushio (junio de 2019) [noviembre de 2018]. "La historia de PKC: un descubrimiento marcado por giros inesperados". IUBMB Life . 71 (6): 697–705. doi : 10.1002/iub.1963 .
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