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ALDH2

La aldehído deshidrogenasa mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen ALDH2 , ubicado en el cromosoma 12. [ 5 ] [ 6 ] ALDH2 pertenece a la familia de e...

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La aldehído deshidrogenasa mitocondrial es una enzima que en humanos está codificada por el gen ALDH2 , ubicado en el cromosoma 12. [ 5 ] [ 6 ] ALDH2 pertenece a la familia de enzimas aldehído deshidrogenasa . La aldehído deshidrogenasa es la segunda enzima de la principal vía oxidativa del metabolismo del alcohol . ALDH2 tiene una K m baja para el acetaldehído y se localiza en la matriz mitocondrial . La otra isoenzima hepática, ALDH1 , se localiza en el citosol . [ 7 ]

La mayoría de las personas blancas poseen ambas isoenzimas principales, mientras que aproximadamente el 36 % de los asiáticos orientales tienen la isoenzima citosólica pero no una isoenzima mitocondrial funcional. Una frecuencia notablemente mayor de intoxicación alcohólica aguda entre los asiáticos orientales que entre los blancos podría estar relacionada con esta ausencia de una forma catalíticamente activa de ALDH2. La mayor exposición al acetaldehído en individuos con la forma catalíticamente inactiva también puede conferir una mayor susceptibilidad a muchos tipos de cáncer . [ 8 ]

Gene

El gen ALDH2 tiene una longitud aproximada de 44 kbp y contiene al menos 13 exones que codifican 517 residuos de aminoácidos . Excepto por el péptido señal N-terminal , que está ausente en la enzima madura, la secuencia de aminoácidos deducida de los exones coincidió con la estructura primaria descrita para la ALDH2 del hígado humano. Varios intrones contienen secuencias repetitivas Alu . Una secuencia similar a TATA (TTATAAAA) y una secuencia similar a CAAT (GTCATCAT) se encuentran ubicadas a 473 y 515 pb , respectivamente, corriente arriba del codón de inicio de la traducción . [ 9 ] 

Estructura enzimática

ALDH2 es una enzima tetramérica que contiene tres dominios; dos dominios de unión a dinucleótidos y un dominio de lámina beta de tres hebras. El sitio activo de ALDH2 está dividido en dos mitades por el anillo de nicotinamida del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + ). Adyacente al lado A ( Pro -R) del anillo de nicotinamida hay un grupo de tres cisteínas (Cys301, Cys302 y Cys303) y adyacente al lado B (Pro-S) están Thr 244, Glu 268, Glu476 y una molécula de agua ordenada unida a Thr244 y Glu476. [ 10 ] Aunque hay un pliegue de Rossmann reconocible , la región de unión a la coenzima de ALDH2 se une a NAD + de una manera que no se observa en otras enzimas que se unen a NAD + . La posición de los residuos cerca del anillo de nicotinamida del NAD + sugiere un mecanismo químico en el que Glu268 funciona como una base general a través de una molécula de agua unida. El nitrógeno amida de la cadena lateral de Asn 169 y el nitrógeno peptídico de Cys302 están en posición para estabilizar el oxianión presente en el estado de transición tetraédrico antes de la transferencia de hidruro . La importancia funcional del residuo Glu487 parece deberse ahora a interacciones indirectas de este residuo con el sitio de unión al sustrato a través de Arg 264 y Arg475. [ 11 ]

Función

La aldehído deshidrogenasa mitocondrial pertenece a la familia de enzimas aldehído deshidrogenasa , que catalizan la transformación química del acetaldehído en ácido acético . La aldehído deshidrogenasa es la segunda enzima de la principal vía oxidativa del metabolismo del alcohol. La ALDH2 humana es especialmente eficiente en la metabolización del acetaldehído en comparación con la ALDH1. [ 12 ]

Metabolismo del etanol en humanos
Metabolismo del etanol en humanos

Además, ALDH2 funciona como un protector contra el estrés oxidativo . [ 13 ]

Variación genética

La mutación inactivadora ALDH2*2 es "la mutación puntual más común en humanos". [ 14 ] Esta mutación se encuentra en muy pocos individuos caucásicos, pero aproximadamente el 50% de los asiáticos orientales son heterocigotos para esta mutación. El alelo ALDH2*2 codifica lisina en lugar de ácido glutámico en el aminoácido 487, [ 15 ] distorsionando el sitio de unión de NAD+. [ 16 ] [ 17 ] La ALDH2 se ensambla y funciona como un tetrámero y requiere que sus cuatro componentes estén activos para metabolizar el acetaldehído. Las personas heterocigotas para ALDH2*2 tienen solo entre el 10% y el 45% de actividad enzimática, mientras que las homocigotas para ALDH2*2 tienen tan solo entre el 1% y el 5% de actividad restante. [ 18 ]

La falta de actividad de ALDH2 tiene una serie de consecuencias, que se detallan en la sección §  Inhibición y deficiencia genética que aparece más adelante.

Distribución

En la población japonesa general, alrededor del 57% de los individuos son homocigotos para el alelo normal, el 40% son heterocigotos para el alelo ALDH2*2 y el 3% son homocigotos para el alelo ALDH2*2. [ 15 ]

Importancia clínica

Inhibición y deficiencia genética

Metabolismo del alcohol

La consecuencia más conocida de la disfunción de ALDH2 está relacionada con el consumo de etanol . Las personas heterocigotas u homocigotas para ALDH2*2 metabolizan el etanol a acetaldehído normalmente, pero metabolizan el acetaldehído de manera deficiente. Como resultado, acumulan niveles elevados de acetaldehído después del consumo de bebidas alcohólicas . Los efectos incluyen enrojecimiento facial (es decir, la " reacción de enrojecimiento por alcohol "), urticaria , dermatitis sistémica y reacciones respiratorias inducidas por alcohol, como rinitis y exacerbación de la broncoconstricción del asma . [ 19 ] Los síntomas similares a reacciones alérgicas citados: (a) no aparecen debido a reacciones clásicas inducidas por alérgenos relacionadas con IgE o células T , sino más bien a las acciones del acetaldehído en la estimulación de la liberación de histamina , una probable causa mediadora de estos síntomas; (b) suelen ocurrir dentro de los 30 a 60 minutos después de ingerir bebidas alcohólicas; y (c) ocurren en otros individuos asiáticos y no asiáticos que presentan un defecto grave en la metabolización del etanol ingerido, desde el acetaldehído hasta el ácido acético, o bien, que metabolizan el etanol demasiado rápido para que la ALDH2 lo procese. [ 19 ] [ 20 ]

Históricamente, las personas con deficiencia genética de ALDH2*2 han tenido una menor probabilidad de desarrollar alcoholismo, tanto por efectos adversos más fuertes como por una posible reducción de la liberación de dopamina. [ 14 ] Sin embargo, este efecto no es absoluto: durante la década de 1980, hubo un aumento constante en el número de alcohólicos japoneses portadores de la mutación ALDH2*2. Una fuerte presión social para beber ha superado esta barrera genética al alcoholismo . [ 21 ] El disulfiram , que inhibe la ALDH2 y causa un efecto similar, se ha utilizado como ayuda para dejar el alcohol. [ 14 ]

Diversas condiciones

Más recientemente, se ha implicado a ALDH2 en varias vías más allá del metabolismo del alcohol. Se supone que la disfunción de ALDH2 está asociada con una variedad de enfermedades humanas, incluyendo diabetes, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular, cáncer, [ 22 ] anemia de Fanconi, dolor, osteoporosis y el proceso de envejecimiento. [ 14 ] El polimorfismo inactivador ALDH2 rs671, presente en hasta el 8% de la población mundial y en hasta el 50% de la población de Asia Oriental, está asociado con un mayor riesgo de afecciones cardiovasculares como enfermedad de las arterias coronarias, disfunción cardíaca inducida por alcohol, hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardíaca y cardiotoxicidad inducida por fármacos. [ 23 ]

enfermedad de Alzheimer

Un estudio de casos y controles en una población japonesa mostró que la deficiencia de la actividad de ALDH2 influye en el riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío . [ 13 ] Los ratones knockout de ALDH2 muestran déficits de memoria relacionados con la edad en varias tareas, así como disfunción endotelial, atrofia cerebral y otras patologías asociadas a la enfermedad de Alzheimer, incluyendo aumentos marcados en productos de peroxidación lipídica , beta-amiloide , p-tau y caspasas activadas . Estos déficits conductuales y bioquímicos similares a la enfermedad de Alzheimer se mejoraron eficazmente cuando estos ratones fueron tratados con lípidos reforzados con isótopos (ácidos grasos poliinsaturados deuterados). [ 24 ]

Activación

Se ha demostrado que un activador de la actividad enzimática de ALDH2, Alda-1 (N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2,6-diclorobenzamida), reduce el daño cardíaco inducido por isquemia causado por infarto de miocardio . [ 25 ] También se ha informado que mirivadelgat activa ALDH2. [ 26 ]

Interacciones

Se ha demostrado que ALDH2 interactúa con GroEL . [ 27 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000111275 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000029455 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Yoshida A, Ikawa M, Hsu LC, Tani K (1985). "Anormalidad molecular y clonación de ADNc de aldehído deshidrogenasas humanas". Alcohol . 2 (1): 103– 106. doi : 10.1016/0741-8329(85)90024-2 . PMID 4015823 . 
  6. ↑ Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (junio de 1985). "Clonación de ADNc para las aldehído deshidrogenasas 1 y 2 humanas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (11): 3771–3775 . Bibcode : 1985PNAS...82.3771H . doi : 10.1073/pnas.82.11.3771 . PMC 397869. PMID 2987944 .  
  7. ↑ "Gen Entrez: familia de la aldehído deshidrogenasa 2 ALDH2 (mitocondrial)" .
  8. ↑ Seitz HK, Meier P (junio de 2007). "El papel del acetaldehído en el cáncer del tracto digestivo superior en alcohólicos". Translational Research . 149 (6): 293– 297. doi : 10.1016/j.trsl.2006.12.002 . PMID 17543846 . 
  9. ↑ Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (enero de 1988). "Estructura genómica del gen de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial humana". Genomics . 2 (1): 57– 65. doi : 10.1016/0888-7543(88)90109-7 . PMID 2838413 . 
  10. ↑ González-Segura L, Ho KK, Perez-Miller S, Weiner H, Hurley TD (febrero de 2013). "Contribución catalítica de la treonina 244 en la ALDH2 humana" . Interacciones químico-biológicas . 202 ( 1–3 ): 32–40 . Bibcode : 2013CBI...202...32G . doi : 10.1016/j.cbi.2012.12.009 . PMC 3602351. PMID 23295226 .  
  11. ↑ Steinmetz CG, Xie P, Weiner H, Hurley TD (mayo de 1997). "Estructura de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial: el componente genético de la aversión al etanol" . Structure . 5 (5): 701– 711. doi : 10.1016/s0969-2126(97)00224-4 . PMID 9195888 . 
  12. ↑ Wang MF, Han CL, Yin SJ (marzo de 2009). "Especificidad de sustrato de las aldehído deshidrogenasas humanas y de levadura". Interacciones químico-biológicas . 178 ( 1–3 ): 36–39 . Bibcode : 2009CBI...178...36W . doi : 10.1016/j.cbi.2008.10.002 . PMID 18983993 . 
  13. 1 2 Ohta S, Ohsawa I, Kamino K, Ando F, Shimokata H (abril de 2004). "Deficiencia mitocondrial de ALDH2 como estrés oxidativo". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1011 (1): 36– 44. Bibcode : 2004NYASA1011...36O . doi : 10.1196/annals.1293.004 . PMID 15126281. S2CID 28571902 .  
  14. 1 2 3 4 Chen CH, Ferreira JC, Gross ER, Mochly-Rosen D (enero de 2014). "Dirigiendo la aldehído deshidrogenasa 2: nuevas oportunidades terapéuticas" . Physiological Reviews . 94 (1): 1– 34. doi : 10.1152/physrev.00017.2013 . PMC 3929114. PMID 24382882 .  
  15. 1 2 Takao A, Shimoda T, Kohno S, Asai S, Harda S (mayo de 1998). "Correlación entre el asma inducida por alcohol y el genotipo de la aldehído deshidrogenasa-2" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 101 (5): 576– 580. doi : 10.1016/S0091-6749(98)70162-9 . PMID 9600491 . 
  16. ↑ Larson HN, Weiner H, Hurley TD (agosto de 2005). "Interrupción del sitio de unión de la coenzima y la interfaz del dímero revelada en la estructura cristalina de la variante "asiática" de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (34): 30550– 30556. doi : 10.1074/jbc.M502345200 . PMC 1262676. PMID 15983043 .  
  17. ↑ Chang HY, Mitchell A (mayo de 2014). "Misterios dionisíacos: la familia de la aldehído deshidrogenasa (aldh)" . InterPro Protein Focus .
  18. ↑ Ma C, Yu B, Zhang W, Wang W, Zhang L, Zeng Q (septiembre de 2017). "Asociaciones entre los polimorfismos genéticos rs671 de la aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2), los estilos de vida y el riesgo de hipertensión en la población china Han" . Scientific Reports . 7 (1) 11136. Bibcode : 2017NatSR...711136M . doi : 10.1038/s41598-017-11071-w . PMC 5593832. PMID 28894224 .  
  19. 1 2 Adams KE, Rans TS (diciembre de 2013). "Reacciones adversas al alcohol y a las bebidas alcohólicas". Annals of Allergy, Asthma & Immunology . 111 (6): 439– 445. doi : 10.1016/j.anai.2013.09.016 . PMID 24267355 . 
  20. ↑ Linneberg A, Gonzalez-Quintela A, Vidal C, Jørgensen T, Fenger M, Hansen T, et al. (enero de 2010). "Los determinantes genéticos del metabolismo del etanol y del acetaldehído influyen en la hipersensibilidad al alcohol y en el comportamiento de consumo entre los escandinavos". Clinical and Experimental Allergy . 40 (1): 123– 130. doi : 10.1111/j.1365-2222.2009.03398.x . PMID 20205700. S2CID 40246805 .   
  21. ↑ Higuchi S, Matsushita S, Imazeki H, Kinoshita T, Takagi S, Kono H (marzo de 1994). "Genotipos de aldehído deshidrogenasa en alcohólicos japoneses". Lancet . 343 ( 8899): 741– 742. doi : 10.1016/S0140-6736(94)91629-2 . PMID 7907720. S2CID 41404745 .  
  22. ↑ Baldari S, Antonini A, Di Rocco G, Toietta G (febrero de 2025). "Patrón de expresión y significado pronóstico de la aldehído deshidrogenasa 2 en el adenocarcinoma de pulmón como predictor potencial de la eficacia de la inmunoterapia" . Cancer Innovation . 4 (1): e149. doi : 10.1002/cai2.149 . PMC 11620833. PMID 39640071 .  
  23. ↑ Zhang J, Guo Y, Zhao X, Pang J, Pan C, Wang J, et al. (julio de 2023). "El papel de la aldehído deshidrogenasa 2 en la enfermedad cardiovascular". Nature Reviews. Cardiology . 20 (7): 495– 509. doi : 10.1038/s41569-023-00839-5 . PMID 36781974. S2CID 256845243 .   
  24. ↑ Elharram A, Czegledy NM, Golod M, Milne GL, Pollock E, Bennett BM, et al. (diciembre de 2017). "Los ácidos grasos poliinsaturados reforzados con deuterio mejoran la cognición en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer esporádica" . The FEBS Journal . 284 (23): 4083– 4095. doi : 10.1111/febs.14291 . PMC 5716852. PMID 29024570 .   
  25. ↑ Chen CH, Budas GR, Churchill EN, Disatnik MH, Hurley TD, Mochly-Rosen D (septiembre de 2008). " La activación de la aldehído deshidrogenasa-2 reduce el daño isquémico al corazón" . Science . 321 (5895): 1493– 1495. Bibcode : 2008Sci...321.1493C . doi : 10.1126/science.1158554 . PMC 2741612. PMID 18787169 .  
  26. ↑ "Mirivadelgat" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG . Consultado el 5 de julio de 2026 .
  27. ↑ Lee KH, Kim HS, Jeong HS, Lee YS (octubre de 2002). "La chaperonina GroESL media el plegamiento de la proteína de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial del hígado humano en Escherichia coli". Biochemical and Biophysical Research Communications . 298 (2): 216– 224. Bibcode : 2002BBRC..298..216L . doi : 10.1016/S0006-291X(02)02423-3 . PMID 12387818 . 

Lecturas adicionales

  • Yoshida A (agosto de 1992). "Genética molecular de la aldehído deshidrogenasa humana". Farmacogenética . 2 (4): 139– 147. doi : 10.1097/00008571-199208000-00001 . PMID 1306115 . 
  • Chao YC, Liou SR, Tsai SF, Yin SJ (julio de 1993). "Dominancia del alelo mutante ALDH2(2) en la expresión de la actividad de la aldehído deshidrogenasa-2 del estómago humano". Actas del Consejo Nacional de Ciencias, República de China. Parte B, Ciencias de la Vida . 17 (3): 98– 102. PMID 8290656 . 
  • Crabb DW, Edenberg HJ, Bosron WF, Li TK (enero de 1989). "Genotipos para la deficiencia de aldehído deshidrogenasa y la sensibilidad al alcohol. El alelo ALDH2(2) inactivo es dominante" . The Journal of Clinical Investigation . 83 (1): 314–316 . doi : 10.1172/JCI113875 . PMC 303676. PMID 2562960 .  
  • Hsu LC, Bendel RE, Yoshida A (enero de 1988). "Estructura genómica del gen de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial humana". Genomics . 2 (1): 57– 65. doi : 10.1016/0888-7543(88)90109-7 . PMID 2838413 . 
  • Hsu LC, Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A (junio de 1985). "Clonación de ADNc para las aldehído deshidrogenasas 1 y 2 humanas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 82 (11): 3771–3775 . Bibcode : 1985PNAS...82.3771H . doi : 10.1073/pnas.82.11.3771 . PMC 397869. PMID 2987944 .  
  • Braun T, Grzeschik KH, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (agosto de 1986). "El gen estructural de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial se localiza en el cromosoma 12 humano". Human Genetics . 73 (4): 365– 367. doi : 10.1007/BF00279102 . PMID 3017845. S2CID 28795641 .  
  • Braun T, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (abril de 1987). "Aislamiento y análisis de secuencia de un clon de ADNc de longitud completa que codifica la aldehído deshidrogenasa mitocondrial humana" . Nucleic Acids Research . 15 (7): 3179. doi : 10.1093/nar/15.7.3179 . PMC 340920. PMID 3562250 .  
  • Braun T, Bober E, Singh S, Agarwal DP, Goedde HW (mayo de 1987). "Evidencia de un péptido señal en el extremo amino-terminal de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial humana" . FEBS Letters . 215 (2): 233– 236. Bibcode : 1987FEBSL.215..233B . doi : 10.1016/0014-5793(87)80152-7 . PMID 3582651. S2CID 42627599 .  
  • Agarwal DP, Goedde HW (1987). "Isoenzimas de la aldehído deshidrogenasa humana y sensibilidad al alcohol". Isozymes . 16 : 21–48 . PMID 3610592 . 
  • Hempel J, Höög JO, Jörnvall H (septiembre de 1987). "Aldehído deshidrogenasa mitocondrial. Homología de la secuencia de direccionamiento putativa con la de la carbamoil fosfato sintetasa I revelada por correlación de datos de ADNc y proteínas". FEBS Letters . 222 (1): 95– 98. Bibcode : 1987FEBSL.222...95H . doi : 10.1016/0014-5793(87)80198-9 . PMID 3653404 . S2CID 33980993 .  
  • Yoshida A, Ikawa M, Hsu LC, Tani K (1985). "Anormalidad molecular y clonación de ADNc de aldehído deshidrogenasas humanas". Alcohol . 2 (1): 103– 106. doi : 10.1016/0741-8329(85)90024-2 . PMID 4015823 . 
  • Hempel J, Kaiser R, Jörnvall H (noviembre de 1985). "Aldehído deshidrogenasa mitocondrial del hígado humano. Estructura primaria, diferencias en relación con la enzima citosólica y correlaciones funcionales" . European Journal of Biochemistry . 153 (1): 13–28 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1985.tb09260.x . PMID 4065146 . 
  • Yoshida A, Huang IY, Ikawa M (enero de 1984). "Anormalidad molecular de una variante inactiva de aldehído deshidrogenasa comúnmente encontrada en orientales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 81 (1): 258– 261. Bibcode : 1984PNAS...81..258Y . doi : 10.1073/pnas.81.1.258 . PMC 344651. PMID 6582480 .  
  • Xiao Q, Weiner H, Johnston T, Crabb DW (noviembre de 1995). "El alelo ALDH2*2 de la aldehído deshidrogenasa muestra dominancia sobre ALDH2*1 en células HeLa transducidas" . The Journal of Clinical Investigation . 96 (5): 2180– 2186. doi : 10.1172/JCI118272 . PMC 185867. PMID 7593603 .  
  • Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de capuchón de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gene . 138 ( 1–2 ): 171–174 . doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 . 
  • Novoradovsky A, Tsai SJ, Goldfarb L, Peterson R, Long JC, Goldman D (octubre de 1995). "Polimorfismo de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial en poblaciones asiáticas e indígenas americanas: detección de nuevos alelos ALDH2". Alcoholism: Clinical and Experimental Research . 19 (5): 1105– 1110. doi : 10.1111/j.1530-0277.1995.tb01587.x . PMID 8561277 . 
  • Xiao Q, Weiner H, Crabb DW (noviembre de 1996). "La mutación en el gen de la aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH2) responsable del enrojecimiento facial inducido por el alcohol aumenta el recambio de los tetrámeros de la enzima de forma dominante" . The Journal of Clinical Investigation . 98 (9): 2027– 2032. doi : 10.1172/JCI119007 . PMC 507646. PMID 8903321 .