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Disulfiram

El disulfiram es un medicamento que se utiliza para apoyar el tratamiento del alcoholismo crónico al producir una sensibilidad aguda al etanol (bebida alcohólica). El disulfiram...

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El disulfiram es un medicamento que se utiliza para apoyar el tratamiento del alcoholismo crónico al producir una sensibilidad aguda al etanol (bebida alcohólica). El disulfiram actúa inhibiendo la enzima aldehído deshidrogenasa (específicamente ALDH2 ), [ 4 ] lo que provoca que muchos de los efectos de la resaca se sientan inmediatamente después del consumo de alcohol . El disulfiram junto con alcohol, incluso en pequeñas cantidades, produce rubor, palpitaciones en la cabeza y el cuello, dolor de cabeza pulsátil, dificultad respiratoria, náuseas, vómitos abundantes, sudoración, sed, dolor en el pecho, palpitaciones, dificultad para respirar , hiperventilación , taquicardia , hipotensión , desmayos , malestar marcado, debilidad, vértigo , visión borrosa y confusión. [ 5 ] En reacciones graves, puede haber depresión respiratoria, colapso cardiovascular, arritmias cardíacas , infarto de miocardio , insuficiencia cardíaca congestiva aguda , pérdida del conocimiento, convulsiones y muerte. [ 6 ]

En el organismo, el alcohol se convierte en acetaldehído , que luego es descompuesto por la ALDH2. Cuando se inhibe la enzima deshidrogenasa, se acumula acetaldehído, lo que provoca efectos secundarios desagradables . El uso clínico del disulfiram reproduce los efectos observados en personas con deficiencia de ALDH2. Una variante común que causa esta deficiencia es el alelo ALDH2*2, que afecta a unos 540 millones de personas de ascendencia asiática oriental. Se pueden encontrar variantes de ALDH2 en otros grupos étnicos, pero son menos frecuentes. Se estima que 120 millones de personas de ascendencia genética no asiática oriental presentan una actividad enzimática reducida de ALDH2. [ 7 ]

Usos médicos

El disulfiram se utiliza como tratamiento de segunda línea, después del acamprosato y la naltrexona , para la dependencia del alcohol . [ 8 ]

En condiciones normales de metabolismo , el alcohol se descompone en el hígado por la enzima alcohol deshidrogenasa en acetaldehído , que luego se convierte por la enzima acetaldehído deshidrogenasa en un derivado inocuo del ácido acético ( acetil coenzima A ). El disulfiram (o más bien, sus metabolitos , especialmente el dietiltiometilcarbamato [ 9 ] ) bloquea esta reacción en la etapa intermedia al bloquear la acetaldehído deshidrogenasa. [ 4 ] Después de la ingesta de alcohol bajo los efectos del disulfiram, la concentración de acetaldehído en sangre puede ser de cinco a diez veces mayor que la que se encuentra durante el metabolismo de la misma cantidad de alcohol solo. Como el acetaldehído es una de las principales causas de los síntomas de la resaca , esto produce una reacción negativa inmediata y grave a la ingesta de alcohol. Aproximadamente de 5 a 10 minutos después de la ingesta de alcohol, el paciente puede experimentar los efectos de una resaca severa durante un período de 30 minutos a varias horas. Los síntomas generalmente incluyen enrojecimiento de la piel, aumento de la frecuencia cardíaca, hipotensión, náuseas y vómitos . Los efectos adversos poco comunes incluyen dificultad para respirar , dolor de cabeza pulsátil, alteraciones visuales, confusión mental, síncope postural y colapso circulatorio . [ 10 ]

Un especialista en adicciones prepara una ampolla de disulfiram para su extracción y administración intravenosa.

No se debe tomar disulfiram si se ha consumido alcohol en las últimas 12 horas. [ 5 ] No existe tolerancia al disulfiram: cuanto más tiempo se toma, más fuertes son sus efectos. [ 6 ] Dado que el disulfiram se absorbe lentamente a través del tracto digestivo y se elimina lentamente por el organismo, los efectos pueden durar hasta dos semanas después de la ingesta inicial; por consiguiente, la ética médica exige que los pacientes estén plenamente informados sobre la reacción entre el disulfiram y el alcohol . [ 11 ]

El disulfiram no reduce las ansias de alcohol, por lo que un problema importante asociado con este fármaco es el escaso cumplimiento terapéutico. Los métodos para mejorar el cumplimiento incluyen implantes subdérmicos, que liberan el fármaco de forma continua durante un período de hasta 12 semanas, [ 12 ] y prácticas de administración supervisada, por ejemplo, que el cónyuge administre el fármaco regularmente. [ 13 ]

Aunque el disulfiram siguió siendo el tratamiento farmacológico más común para el abuso del alcohol hasta finales del siglo XX, hoy en día suele ser sustituido o combinado con fármacos más novedosos, principalmente la combinación de naltrexona y acamprosato , que intentan abordar directamente los procesos fisiológicos del cerebro asociados al abuso del alcohol.

Existe evidencia consistente que demuestra que el disulfiram es un fármaco eficaz para inducir la moderación en el consumo de alcohol en personas adictas. Sin embargo, la eficacia y la probabilidad de obtener mejores resultados con este fármaco dependen en gran medida de la supervisión y el cumplimiento del tratamiento. Los centros clínicos modernos suelen seguir directrices que establecen una clara distinción entre la administración supervisada y no supervisada de fármacos como el disulfiram. Algunos metaanálisis [ 14 ] que analizan ensayos controlados aleatorizados sobre la administración de disulfiram demuestran que tiene un efecto muy pequeño en la autoevitación del alcohol cuando el fármaco se toma voluntariamente. Por el contrario, cuando un supervisor, como un cónyuge o un farmacéutico, supervisa el consumo del fármaco, este resulta más eficaz que otros medicamentos similares, como la naltrexona , para mantener a la persona sobria durante un período prolongado.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes en ausencia de alcohol son dolor de cabeza y un sabor metálico o a ajo en la boca, aunque pueden ocurrir efectos secundarios más graves. [ 15 ] El triptofol , un compuesto químico que induce el sueño en humanos, se forma en el hígado después del tratamiento con disulfiram. [ 16 ] Los efectos secundarios menos comunes incluyen disminución de la libido, problemas hepáticos, erupción cutánea e inflamación de los nervios. [ 17 ] La toxicidad hepática es un efecto secundario poco común pero potencialmente grave, y los grupos de riesgo, por ejemplo, aquellos con función hepática ya comprometida, deben ser monitoreados de cerca. Dicho esto, la tasa de hepatitis inducida por disulfiram se estima entre 1 por cada 25 000 a 1 por cada 30 000, [ 18 ] y rara vez es la causa principal de la interrupción del tratamiento.

También se han producido casos de neurotoxicidad por disulfiram, que causan síntomas extrapiramidales y otros. [ 19 ] El disulfiram puede producir neuropatía en dosis diarias inferiores a los 500  mg generalmente recomendados. Las biopsias nerviosas mostraron degeneración axonal y la neuropatía es difícil de distinguir de la asociada al abuso de etanol. La neuropatía por disulfiram aparece tras un período de latencia variable (media de 5 a 6 meses) y progresa de forma constante. Puede producirse una mejoría lenta al suspender el fármaco; a menudo, finalmente se produce una recuperación completa. [ 20 ]

El disulfiram altera el metabolismo de varios otros compuestos, incluyendo el paracetamol (acetaminofén), [ 21 ] la teofilina [ 22 ] y la cafeína . [ 23 ] El disulfiram es un potente inhibidor del CYP2E1, lo que explica cómo reduce el metabolismo de varios otros medicamentos. [ 24 ]

El uso clínico del disulfiram imita la predisposición genética a la intolerancia al alcohol que se encuentra en las poblaciones de Asia Oriental debido a la mutación del gen ALDH2. [ 25 ]

Ya existe un historial de seguridad establecido del disulfiram con respecto a la creación de un panorama sobre su uso en el estudio del tratamiento de los trastornos por abuso de cocaína y alcohol, pero es importante considerar que hay una serie de eventos adversos que son relativamente raros, pero aún posibles y que pueden contribuir a su uso y que se mencionan en algunos estudios clínicos. Según la información obtenida de los informes de datos de farmacovigilancia [ 26 ] del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA ( FAERS ), [ 26 ] el disulfiram causa algunos efectos adversos, incluidos los más comunes, a saber, somnolencia con el desarrollo de un sabor metálico característico. Sin embargo, pueden existir otros eventos adversos graves derivados de su uso, como la hepatitis. La hepatitis inducida por disulfiram es poco frecuente, con una tasa de incidencia de 1 por cada 25 000 pacientes-año. [ 26 ] Sacar a la luz esta información ayuda a comprender mejor lo que sucede en términos de sus preocupaciones de seguridad. Por lo tanto, es crucial proporcionar este tipo de información estadística para equilibrar sus riesgos percibidos con los beneficios.

Sustancias de acción similar

En medicina, el término "efecto disulfiram" se refiere a un efecto adverso de un medicamento en particular que provoca una hipersensibilidad desagradable al alcohol, similar al efecto causado por la administración de disulfiram.

Ejemplos:

Química

El disulfiram es disulfuro de tetraetiltiuram, uno de varios disulfuros de tiuram . El disulfuro de tetrametiltiuram relacionado, el tiram , es un fungicida comercial. Estos son compuestos organosulfurados . El disulfiram se prepara mediante la oxidación del dietilditiocarbamato de sodio : [ 27 ]

2 (C 2 H 5 ) 2 NCS 2 Na + H 2 O 2 → (C 2 H 5 ) 2 NC(S)−S 2 −C(S)N(C 2 H 5 ) 2 + 2 NaOH

Es soluble en disolventes orgánicos polares, pero poco soluble en agua. Libera fácilmente azufre para dar el sulfuro de tiuram correspondiente:

(C 2 H 5 ) 2 NC(S)−S 2 −C(S)N(C 2 H 5 ) 2 → (C 2 H 5 ) 2 NC(S)−S−C(S)N(C 2 H 5 ) 2 + S

Hacia 1900, se introdujo en el proceso industrial de vulcanización con azufre del caucho y se generalizó su uso, lo que llevó al descubrimiento accidental de su uso médico cuando los trabajadores de una fábrica de caucho desarrollaron una grave intolerancia al alcohol tras haber estado expuestos al disulfiram en el trabajo.

Farmacodinámica

El disulfiram, o más precisamente, sus metabolitos, especialmente el dietiltiometilcarbamato, [ 9 ] actúa como un inhibidor irreversible de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) . [ 28 ] La ALDH es una enzima que cataliza la oxidación de los aldehídos . [ 28 ] Se sabe que inactiva el acetaldehído , un metabolito tóxico del alcohol . [ 28 ] Al inhibir la ALDH, el disulfiram impide la inactivación y desintoxicación del acetaldehído y, por lo tanto, induce una variedad de síntomas desagradables cuando se consume alcohol. [ 28 ]

Además de inhibir la ALDH, el disulfiram es un inhibidor de la dopamina β-hidroxilasa (DBH). [ 29 ] [ 30 ] La DBH es una enzima que convierte el neurotransmisor monoaminérgico dopamina en norepinefrina . [ 29 ] [ 30 ] Al inhibir la DBH, el disulfiram puede aumentar los niveles de dopamina en el cerebro y la periferia, pero disminuir los niveles de norepinefrina y su metabolito epinefrina en el cerebro y la periferia. [ 29 ] [ 30 ] Sin embargo, también es posible que el disulfiram pueda disminuir los niveles de dopamina cerebral. [ 30 ] La inhibición de la DBH por el disulfiram puede explicar sus posibles beneficios terapéuticos en la dependencia de la cocaína , así como en casos de psicosis y manía asociados con la droga. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] También hay casos de psicosis estimulante producida por disulfiram en combinación con los psicoestimulantes metilfenidato y anfetamina . [ 31 ] La inhibición de la DBH por el disulfiram también podría explicar el efecto secundario de hipotensión cuando se ingiere alcohol en personas que toman disulfiram. [ 29 ]

Es importante destacar estos mecanismos secundarios, ya que proporcionan una comprensión clara para su investigación en el tratamiento del trastorno por consumo de cocaína. Al manipular los niveles de catecolaminas , se reduce la recompensa derivada de la ingestión de cocaína , disminuyendo así el riesgo de recaída en algunas personas. Esta manipulación química disociativa de la recompensa es una de las razones por las que el disulfiram es un fármaco versátil. [ 32 ]

También se sabe que el disulfiram inhibe las enzimas del citocromo P450 CYP2E1 y CYP1A2 . [ 31 ]

Historia

En 1937, un médico de plantas de la industria del caucho estadounidense describió reacciones adversas al alcohol en trabajadores expuestos al monosulfuro y disulfuro de tetrametiltiuram. Esta observación llevó a la propuesta de que el disulfiram y compuestos relacionados podrían conducir a "la cura para el alcoholismo". El efecto también se observó en trabajadores de una fábrica sueca de botas de caucho. [ 33 ]

A principios de la década de 1940 se había probado como tratamiento para la sarna , una infección parasitaria de la piel, así como para los gusanos intestinales. [ 33 ]

Por esa época, durante la ocupación alemana de Dinamarca , Erik Jacobsen y Jens Hald, de la farmacéutica danesa Medicinalco, investigaron el uso de disulfiram para tratar parásitos intestinales. La empresa contaba con un grupo de entusiastas autoexperimentadores que se autodenominaban el «Batallón de la Muerte» y, durante las pruebas del fármaco en sí mismos, descubrieron accidentalmente que beber alcohol mientras el fármaco aún estaba en su organismo les provocaba un leve malestar. [ 33 ] [ 34 ] : 98–105

Después de la guerra, el interés se reanudó. [ 33 ] [ 34 ] : 98–105 Ese trabajo incluyó pequeños ensayos clínicos con Oluf Martensen-Larsen, un médico que trabajaba con alcohólicos. [ 33 ] Publicaron su trabajo a partir de 1948. [ 33 ] [ 35 ]

Los químicos de Medicinalco descubrieron una nueva forma de disulfiram mientras intentaban purificar un lote contaminado con cobre. Esta forma resultó tener mejores propiedades farmacológicas, por lo que la empresa la patentó y la utilizó para el producto que se lanzó como Antabus (posteriormente anglicizado como Antabuse). [ 33 ]

Este trabajo propició un renovado estudio del metabolismo humano del etanol. Ya se sabía que el etanol se metabolizaba principalmente en el hígado, donde se convertía primero en acetaldehído y luego en ácido acético y dióxido de carbono, pero se desconocían las enzimas implicadas. En 1950, este trabajo permitió descubrir que el etanol se oxida a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa y que el acetaldehído se oxida a ácido acético por la aldehído deshidrogenasa (ALDH), y que el disulfiram actúa inhibiendo la ALDH, lo que provoca una acumulación de acetaldehído, causante de los efectos negativos en el organismo. [ 33 ]

El fármaco se comercializó por primera vez en Dinamarca y, a partir de 2008, Dinamarca es el país donde más se prescribe. Fue aprobado por la FDA en 1951. [ 33 ] [ 36 ] Posteriormente, la FDA aprobó otros fármacos para el tratamiento del alcoholismo, concretamente la naltrexona en 1994 y el acamprosato en 2004. [ 33 ]

Sociedad y cultura

Aunque la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) de EE. UU. no ha establecido un límite de exposición permisible (PEL) para el disulfiram en el lugar de trabajo, el Instituto Nacional para la Seguridad y Salud Ocupacional ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 2  mg/m³ y ha recomendado que los trabajadores eviten la exposición simultánea al dibromuro de etileno . [ 37 ]

Investigación

El disulfiram se ha estudiado como un posible tratamiento para el cáncer , [ 38 ] infecciones parasitarias, [ 39 ] trastorno de ansiedad, [ 40 ] obesidad [ 41 ] e infección latente por VIH . [ 42 ]

Cáncer

Cuando el disulfiram crea complejos con metales ( complejos de ditiocarbamato ), es un inhibidor del proteasoma y, hasta 2016, se había estudiado en experimentos in vitro , modelos animales y pequeños ensayos clínicos como posible tratamiento para la metástasis hepática, el melanoma metastásico, el glioblastoma , el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de próstata. [ 38 ] [ 43 ] No se puede descartar un mecanismo adicional, ya que también se ha informado que el disulfiram estabiliza los microtúbulos , actuando así como un agente dirigido a los microtúbulos (MTA). [ 44 ]

El disulfiram está siendo considerado seriamente para aplicaciones oncológicas [ 45 ] como ejemplo de reposicionamiento de fármacos debido a su potencial como inhibidor del proteasoma que depende de la presencia de iones de cobre. El disulfiram, bajo el cofactor de iones de cobre (Cu2+), se metaboliza en dietilditiocarbamato (DDC), que forma complejos Cu(DDC)2. Se cree que estos complejos Cu(DDC)2 afectan a las células madre cancerosas al inhibir una proteína llamada NPL4, lo que termina en agregación de proteínas y apoptosis (suicidio celular). Los ensayos clínicos [ 45 ] ya están evaluando la eficacia del disulfiram combinado con suplementos de cobre como tratamiento para el glioblastoma y el cáncer de mama metastásico .

Infecciones parasitarias

En el organismo, el disulfiram se metaboliza a dietilditiocarbamato (ditiocarb), que se une a iones metálicos como el zinc o el cobre para formar dietilditiocarbamato de zinc o cobre (ditiocarb de zinc o cobre). El metabolito dietilditiocarbamato de zinc (ditiocarb de zinc) del disulfiram es extremadamente potente contra el parásito Entamoeba histolytica , causante de diarrea y abscesos hepáticos , y podría ser activo contra otros parásitos mortales. [ 39 ] [ 46 ]

VIH

El disulfiram también ha sido identificado mediante cribado sistemático de alto rendimiento como un potencial agente de reversión de la latencia del VIH (LRA). [ 47 ] [ 48 ] La reactivación de la infección latente por VIH en pacientes forma parte de una estrategia de investigación conocida como "chocar y matar", que puede reducir o eliminar el reservorio del VIH. [ 42 ] Estudios recientes de escalada de dosis de fase II en pacientes con VIH controlados con terapia antirretroviral han observado un aumento del ARN del VIH no empalmado asociado a células con una mayor exposición al disulfiram y sus metabolitos. [ 47 ] [ 49 ] El disulfiram también se está investigando en combinación con vorinostat , otro agente de reversión de la latencia en investigación , para tratar el VIH. [ 50 ]

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  • Toxicidad de los hongos: toxinas similares al disulfiram en eMedicine
  • Guía de bolsillo del CDC-NIOSH sobre riesgos químicos