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CYP2E1

El citocromo P450 2E1 (abreviado CYP2E1 , EC 1.14.13.n7) es un miembro del sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P450 , que participa en el metabolismo de xenobiótic...

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El citocromo P450 2E1 (abreviado CYP2E1 , EC 1.14.13.n7) es un miembro del sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P450 , que participa en el metabolismo de xenobióticos en el cuerpo. Esta clase de enzimas se divide en varias subcategorías, incluidas CYP1, CYP2 y CYP3, que como grupo son en gran medida responsables de la descomposición de compuestos extraños en los mamíferos. [5]

Si bien el CYP2E1 por sí solo lleva a cabo un número relativamente bajo de estas reacciones (~4% de las oxidaciones de fármacos mediadas por P450 conocidas), este y las enzimas relacionadas CYP1A2 y CYP3A4 son responsables de la descomposición de muchos químicos ambientales tóxicos y carcinógenos que ingresan al cuerpo, además de reacciones metabólicas básicas como las oxidaciones de ácidos grasos. [6]

La proteína CYP2E1 se localiza en el retículo endoplasmático y es inducida por el etanol, el estado diabético y la inanición. La enzima metaboliza tanto sustratos endógenos, como el etanol, la acetona y el acetal, como sustratos exógenos, como el benceno, el tetracloruro de carbono, el etilenglicol y las nitrosaminas, que son premutágenos presentes en el humo del cigarrillo. Debido a sus numerosos sustratos, esta enzima puede estar implicada en procesos tan variados como la gluconeogénesis, la cirrosis hepática, la diabetes y el cáncer. [7]

Función

CYP2E1 es una proteína de membrana que se expresa en altos niveles en el hígado, donde compone casi el 50% del ARNm del citocromo P450 hepático total [8] y el 7% de la proteína del citocromo P450 hepático. [9] Por lo tanto, el hígado es donde la mayoría de los fármacos sufren desactivación por CYP2E1, ya sea directamente o por excreción facilitada del cuerpo.

La enzima CYP2E1 metaboliza principalmente moléculas pequeñas y polares, incluidas sustancias químicas tóxicas de laboratorio como la dimetilformamida , la anilina y los hidrocarburos halogenados (véase la tabla siguiente) . Si bien estas oxidaciones suelen ser beneficiosas para el organismo, la CYP2E1 bioactiva ciertos carcinógenos y toxinas , lo que implica a la enzima en la aparición de hepatotoxicidad causada por ciertas clases de fármacos (véase la sección de relevancia de la enfermedad a continuación).

El CYP2E1 también desempeña un papel en varias reacciones metabólicas importantes, incluida la conversión de etanol en acetaldehído y acetato en humanos, [10] donde trabaja junto con la alcohol deshidrogenasa y la aldehído deshidrogenasa . En la secuencia de conversión de acetil-CoA a glucosa, el CYP2E1 transforma la acetona a través de la hidroxiacetona (acetol) en propilenglicol y metilglioxal , los precursores del piruvato , el acetato y el lactato . [11] [12] [13]

CYP2E1 también lleva a cabo el metabolismo de ácidos grasos endógenos como la hidroxilación ω-1 de ácidos grasos como el ácido araquidónico , implicándolo en importantes vías de señalización que pueden vincularlo con la diabetes y la obesidad. [14] Así, actúa como una monooxigenasa para metabolizar el ácido araquidónico a ácido 19-hidroxieicosatetraenoico (19-HETE) (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ). Sin embargo, también actúa como una actividad de epoxigenasa para metabolizar el ácido docosahexaenoico a epóxidos , principalmente ácido 19R , 20S - epoxieicosapentaenoico y los isómeros del ácido 19S , 20R - epoxieicosapentaenoico (denominados 19,20-EDP) y ácido eicosapentaenoico a epóxidos, principalmente ácido 17R , 18S - eicosatetraenoico y los isómeros del ácido 17S , 18R - eicosatetraenoico (denominados 17,18-EEQ). [15] 19-HETE es un inhibidor de 20-HETE, una molécula de señalización ampliamente activa, por ejemplo, contrae arteriolas , eleva la presión arterial, promueve respuestas inflamatorias y estimula el crecimiento de varios tipos de células tumorales; sin embargo, no se ha demostrado la capacidad in vivo y la importancia de 19-HETE para inhibir 20-HETE . Los metabolitos EDP ( ácido epoxidocosapentaenoico ) y EEQ ( ácido epoxieicosatetraenoico ) tienen una amplia gama de actividades. En varios modelos animales y estudios in vitro en tejidos animales y humanos, disminuyen la hipertensión y la percepción del dolor; suprimen la inflamación; inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales y la proliferación de células endoteliales; e inhiben el crecimiento y la metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humano. [16] [17] [18] [19] Se sugiere que los metabolitos EDP y EEQ funcionan en humanos como lo hacen en modelos animales y que, como productos de los ácidos grasos omega-3 , ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico, los metabolitos EDP y EEQ contribuyen a muchos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 dietéticos. [16] [19] [20] Los metabolitos de EDP y EEQ tienen una vida corta y se inactivan en cuestión de segundos o minutos tras su formación por las epóxido hidrolasas , en particular la epóxido hidrolasa soluble , y por lo tanto actúan localmente. No se considera que CYP2E1 sea un contribuyente importante a la formación de los epóxidos citados [19]pero podría actuar localmente en ciertos tejidos para hacerlo.

Sustratos

A continuación se presenta una tabla de sustratos seleccionados de CYP2E1. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.

Estructura

CYP2E1 exhibe motivos estructurales comunes a otras enzimas humanas del citocromo P450 unidas a la membrana , y está compuesta por 12 hélices α principales y 4 láminas β con hélices intermedias cortas intercaladas entre las dos. [14] Al igual que otras enzimas de esta clase, el sitio activo de CYP2E1 contiene un átomo de hierro unido por un centro hemo que media los pasos de transferencia de electrones necesarios para llevar a cabo la oxidación de sus sustratos. El sitio activo de CYP2E1 es el más pequeño observado en las enzimas P450 humanas, y su pequeña capacidad se atribuye en parte a la introducción de una isoleucina en la posición 115. La cadena lateral de este residuo sobresale por encima del centro hemo, lo que restringe el volumen del sitio activo en comparación con las enzimas relacionadas que tienen residuos menos voluminosos en esta posición. [14] T 303 , que también sobresale en el sitio activo, es particularmente importante para el posicionamiento del sustrato por encima del centro de hierro reactivo y, por lo tanto, es altamente conservado por muchas enzimas del citocromo P450. [14] Su grupo hidroxilo está bien posicionado para donar un enlace de hidrógeno a los aceptores potenciales en el sustrato, y su grupo metilo también ha sido implicado en el posicionamiento de los ácidos grasos dentro del sitio activo. [25] [26] Una serie de residuos proximales al sitio activo, incluido L 368, ayudan a formar un canal de acceso hidrofóbico restringido que también puede ser importante para determinar la especificidad de la enzima hacia moléculas pequeñas y la hidroxilación ω-1 de los ácidos grasos. [14]

Residuos seleccionados en el sitio activo de CYP2E1. Creados a partir de 3E4E (unido al inhibidor 4-metilpirazol).

Regulación

Regulación genética

En los seres humanos, la enzima CYP2E1 está codificada por el gen CYP2E1 . [27] La ​​enzima se ha identificado en el hígado fetal, donde se postula que es la enzima predominante que metaboliza el etanol, y puede estar relacionada con la teratogénesis mediada por el etanol . [28] En ratas, dentro del primer día del nacimiento, el gen hepático CYP2E1 se activa transcripcionalmente.

La expresión de CYP2E1 es fácilmente inducible y puede ocurrir en presencia de varios de sus sustratos, incluidos etanol , [22] isoniazida , [22] tabaco , [29] isopropanol , [6] benceno , [6] tolueno , [6] y acetona . [6] Para el etanol específicamente, parece que existen dos etapas de inducción, un mecanismo postraduccional para aumentar la estabilidad de la proteína a niveles bajos de etanol y una inducción transcripcional adicional a niveles altos de etanol. [30]

Regulación química

La CYP2E1 es inhibida por una variedad de moléculas pequeñas, muchas de las cuales actúan de manera competitiva . Dos de estos inhibidores, indazol y 4-metilpirazol , se coordinan con el átomo de hierro del sitio activo y se cristalizaron con CYP2E1 humano recombinante en 2008 para dar las primeras estructuras cristalinas verdaderas de la enzima. [14] Otros inhibidores incluyen dietilditiocarbamato [21] (en el cáncer ) y disulfiram [22] (en el alcoholismo ).

Relevancia de la enfermedad

El CYP2E1 se expresa en altos niveles en el hígado, donde trabaja para eliminar toxinas del cuerpo. [8] [9] Al hacerlo, el CYP2E1 bioactiva una variedad de anestésicos comunes, incluidos el paracetamol (acetaminofén) , el halotano , el enflurano y el isoflurano. [6] La oxidación de estas moléculas por el CYP2E1 puede producir sustancias nocivas como el cloruro de ácido trifluoroacético a partir del halotano [31] o el NAPQI a partir del paracetamol (acetaminofén) y es una de las principales razones de su hepatotoxicidad observada en los pacientes.

CYP2E1 y otras enzimas del citocromo P450 pueden producir inadvertidamente especies reactivas de oxígeno (ROS) en su sitio activo cuando la catálisis no está coordinada correctamente, lo que resulta en una posible peroxidación lipídica , así como oxidación de proteínas y ADN. [14] CYP2E1 es particularmente susceptible a este fenómeno en comparación con otras enzimas P450, lo que sugiere que sus niveles de expresión pueden ser importantes para los efectos fisiológicos negativos observados en una serie de estados patológicos. [14]

Los niveles de expresión de CYP2E1 se han correlacionado con una variedad de factores dietéticos y fisiológicos, como el consumo de etanol, [32] diabetes, [33] ayuno, [34] y obesidad. [35] Parece que los niveles celulares de la enzima pueden estar controlados por la chaperona molecular HSP90 , que al asociarse con CYP2E1 permite el transporte al proteasoma y la degradación posterior. El etanol y otros sustratos pueden alterar esta asociación, lo que lleva a los niveles de expresión más altos observados en su presencia. [36] Por lo tanto, la mayor expresión de CYP2E1 que acompaña a estas condiciones de salud puede contribuir a su patogénesis al aumentar la tasa de producción de ROS en el cuerpo. [14]

Según una publicación de 1995 de Y Hu et al., un estudio en ratas reveló un aumento de 8 a 9 veces del CYP2E1 con el ayuno solo, en comparación con un aumento de 20 veces en el nivel de enzima acompañado de un aumento de 16 veces en la capacidad catalítica total en ratas que ayunaron y recibieron grandes cantidades de etanol durante 3 días consecutivos. La inanición parece regular positivamente la producción de ARNm del CYP2E1 en las células hepáticas, mientras que el alcohol parece estabilizar la enzima en sí después de la traducción y, por lo tanto, protegerla de la degradación por los procesos proteolíticos celulares normales, lo que les da a ambos un efecto sinérgico independiente.

Aplicaciones

Se han modificado genéticamente árboles para sobreexpresar la enzima CYP2E1 de conejo. Estos árboles transgénicos se han utilizado para eliminar contaminantes de las aguas subterráneas, un proceso conocido como fitorremediación . [37]

Véase también

Referencias

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