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cascada bioquímica

Una cascada bioquímica , también conocida como cascada de señalización o vía de señalización , es una serie de reacciones químicas que ocurren dentro de una célula biológica al ...

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Una cascada bioquímica , también conocida como cascada de señalización o vía de señalización , es una serie de reacciones químicas que ocurren dentro de una célula biológica al ser iniciadas por un estímulo. Este estímulo, conocido como primer mensajero, actúa sobre un receptor que se transmite al interior de la célula a través de segundos mensajeros que amplifican la señal y la transfieren a moléculas efectoras, provocando que la célula responda al estímulo inicial. [ 1 ] La mayoría de las cascadas bioquímicas son series de eventos, en las que un evento desencadena el siguiente de forma lineal. En cada paso de la cascada de señalización, intervienen diversos factores de control para regular las acciones celulares, con el fin de responder eficazmente a las señales sobre sus entornos internos y externos cambiantes. [ 1 ]

Un ejemplo sería la cascada de coagulación de la hemostasia secundaria que conduce a la formación de fibrina y, por lo tanto, al inicio de la coagulación sanguínea. Otro ejemplo, la vía de señalización Sonic Hedgehog , es uno de los reguladores clave del desarrollo embrionario y está presente en todos los bilaterales . [ 2 ] Las proteínas de señalización dan a las células información para que el embrión se desarrolle correctamente. Cuando la vía funciona mal, puede dar lugar a enfermedades como el carcinoma basocelular . [ 3 ] Estudios recientes señalan el papel de la señalización Hedgehog en la regulación de las células madre adultas involucradas en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos adultos. La vía también se ha implicado en el desarrollo de algunos cánceres. Varias compañías farmacéuticas están desarrollando activamente fármacos que se dirigen específicamente a la señalización Hedgehog para combatir enfermedades.

Introducción

Cascadas de señalización

Las células requieren una maquinaria celular completa y funcional para vivir. Cuando pertenecen a organismos multicelulares complejos, necesitan comunicarse entre sí y trabajar en simbiosis para dar vida al organismo. Estas comunicaciones entre células desencadenan cascadas de señalización intracelular, denominadas vías de transducción de señales , que regulan funciones celulares específicas. Cada transducción de señales ocurre con un mensajero extracelular primario que se une a un receptor transmembrana o nuclear, iniciando señales intracelulares. El complejo formado produce o libera segundos mensajeros que integran y adaptan la señal, amplificándola, mediante la activación de dianas moleculares, que a su vez desencadenan efectores que conducirán a la respuesta celular deseada. [ 4 ]

Transductores y efectores

La transducción de señales se realiza mediante la activación de receptores específicos y la consiguiente producción/liberación de segundos mensajeros, como Ca²⁺ o AMPc . Estas moléculas actúan como transductores de señales, desencadenando cascadas intracelulares y, a su vez, amplificando la señal inicial. [ 4 ] Se han identificado dos mecanismos principales de transducción de señales: a través de receptores nucleares o a través de receptores transmembrana. En el primero, el primer mensajero atraviesa la membrana celular, uniéndose y activando receptores intracelulares localizados en el núcleo o el citosol , que luego actúan como factores de transcripción regulando directamente la expresión génica. Esto es posible debido a la naturaleza lipofílica de estos ligandos, principalmente hormonas. En la transducción de señales a través de receptores transmembrana, el primer mensajero se une al dominio extracelular del receptor transmembrana, activándolo. Estos receptores pueden tener actividad catalítica intrínseca, estar acoplados a enzimas efectoras o estar asociados a canales iónicos. Por lo tanto, existen cuatro tipos principales de receptores transmembrana: receptores acoplados a proteínas G (GPCR), receptores de tirosina quinasa (RTK), receptores de serina/treonina quinasa (RSTK) y canales iónicos regulados por ligando (LGIC). [ 1 ] [ 4 ] Los segundos mensajeros se pueden clasificar en tres clases:

  1. Hidrofílicos/citosólicos: son solubles en agua y se localizan en el citosol, incluyendo cAMP, cGMP , IP3 , Ca2 + , cADPR y S1P . Sus principales dianas son las proteínas quinasas como PKA y PKG , participando así en respuestas mediadas por fosforilación. [ 4 ]
  2. Hidrofóbicos/asociados a membrana: son insolubles en agua y se asocian a la membrana, localizándose en los espacios intermembrana, donde pueden unirse a proteínas efectoras asociadas a la membrana. Ejemplos: PIP3 , DAG , ácido fosfatídico , ácido araquidónico y ceramida . Participan en la regulación de quinasas y fosfatasas, factores asociados a proteínas G y factores de transcripción. [ 4 ]
  3. Gaseosos: pueden estar ampliamente distribuidos a través de la membrana celular y el citosol, incluyendo el óxido nítrico y el monóxido de carbono . Ambos pueden activar el cGMP y, además de ser capaces de mediar actividades independientes, también pueden operar de forma coordinada. [ 4 ]

Respuesta celular

La respuesta celular en las cascadas de transducción de señales implica la alteración de la expresión de genes efectores o la activación/inhibición de proteínas diana. La regulación de la actividad proteica implica principalmente eventos de fosforilación/desfosforilación, que conducen a su activación o inhibición. Este es el caso de la gran mayoría de las respuestas como consecuencia de la unión de los mensajeros primarios a los receptores de membrana. Esta respuesta es rápida, ya que implica la regulación de moléculas que ya están presentes en la célula. Por otro lado, la inducción o represión de la expresión génica requiere la unión de factores de transcripción a las secuencias reguladoras de estos genes. Los factores de transcripción son activados por los mensajeros primarios, en la mayoría de los casos, debido a su función como receptores nucleares para estos mensajeros. Los mensajeros secundarios, como el DAG o el Ca²⁺ , también pueden inducir o reprimir la expresión génica, a través de factores de transcripción. Esta respuesta es más lenta que la primera porque implica más pasos, como la transcripción de genes y luego el efecto de las proteínas recién formadas en una diana específica. La diana puede ser una proteína u otro gen. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ]

Ejemplos de cascadas bioquímicas

En bioquímica , varias cascadas enzimáticas y de transducción de señales importantes participan en vías metabólicas o redes de señalización, en las que las enzimas suelen estar implicadas para catalizar las reacciones. Por ejemplo, la vía del factor tisular en la cascada de coagulación de la hemostasia secundaria es la vía principal que conduce a la formación de fibrina y, por lo tanto, al inicio de la coagulación sanguínea. Estas vías son una serie de reacciones en las que un zimógeno (precursor enzimático inactivo) de una serina proteasa y sus cofactores de glicoproteínas se activan para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, dando como resultado finalmente la formación de fibrina reticulada . [ 6 ]

Otro ejemplo, la vía de señalización Sonic Hedgehog , es uno de los reguladores clave del desarrollo embrionario y está presente en todos los bilaterales . [ 2 ] Diferentes partes del embrión tienen diferentes concentraciones de proteínas de señalización Hedgehog, que dan a las células información para que el embrión se desarrolle de manera adecuada y correcta en una cabeza o una cola. Cuando la vía funciona mal, puede dar lugar a enfermedades como el carcinoma de células basales . [ 3 ] Estudios recientes señalan el papel de la señalización Hedgehog en la regulación de las células madre adultas involucradas en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos adultos. La vía también se ha implicado en el desarrollo de algunos cánceres. Varias compañías farmacéuticas están desarrollando activamente fármacos que se dirigen específicamente a la señalización Hedgehog para combatir enfermedades. [ 7 ] La mayoría de las cascadas bioquímicas son series de eventos, en las que un evento desencadena el siguiente, de manera lineal.

Las cascadas bioquímicas incluyen:

Por el contrario, las cascadas negativas incluyen eventos que se producen de forma circular, o que pueden causar o ser causados ​​por múltiples eventos. [ 8 ] Las cascadas negativas incluyen:

Cascadas bioquímicas específicas de las células

Células epiteliales

La adhesión es un proceso esencial para las células epiteliales, ya que permite la formación del epitelio y el contacto permanente de las células con la matriz extracelular y otras células. Existen diversas vías para lograr esta comunicación y adhesión con el entorno. Sin embargo, las principales vías de señalización son las de las cadherinas y las integrinas. [ 9 ] La vía de las cadherinas está presente en las uniones de adhesión o en los desmosomas y es responsable de la adhesión epitelial y la comunicación con las células adyacentes. La cadherina es un receptor de glicoproteína transmembrana que establece contacto con otra cadherina presente en la superficie de una célula vecina, formando un complejo de adhesión. [ 10 ] Este complejo de adhesión está formado por β-catenina y α-catenina , y la p120 CAS es esencial para su estabilización y regulación. Este complejo se une a la actina , lo que conduce a su polimerización. Para la polimerización de la actina a través de la vía de las cadherinas, también participan proteínas de la familia de las GTPasas Rho . Este complejo está regulado por fosforilación, lo que conduce a la regulación negativa de la adhesión. Varios factores pueden inducir la fosforilación, como EGF , HGF o v-Src . La vía de la cadherina también tiene una función importante en la supervivencia y proliferación porque regula la concentración de β-catenina citoplasmática. Cuando la β-catenina está libre en el citoplasma, normalmente se degrada, sin embargo, si se activa la señalización Wnt , la degradación de la β-catenina se inhibe y se transloca al núcleo donde forma un complejo con factores de transcripción. Esto conduce a la activación de genes responsables de la proliferación y supervivencia celular. Por lo tanto, el complejo cadherina-catenina es esencial para la regulación del destino celular. [ 11 ] [ 12 ] Las integrinas son receptores de glicoproteínas heterodiméricos que reconocen proteínas presentes en la matriz extracelular, como la fibronectina y la laminina. Para funcionar, las integrinas tienen que formar complejos con las proteínas ILK y Fak . Para la adhesión a la matriz extracelular, ILK activa las proteínas Rac y Cdc42 , lo que conduce a la polimerización de actina. ERK también conduce a la polimerización de actina a través de la activación de cPLA2 . El reclutamiento de FAK por la integrina conduce a la activación de Akt , lo que inhibe factores proapoptóticos como BAD y Bax. Cuando no se produce la adhesión a través de las integrinas , los factores proapoptóticos no se inhiben, lo que resulta en apoptosis .13 ] [ 14 ]

Hepatocitos

El hepatocito es una célula diferenciada compleja y multifuncional cuya respuesta celular estará influenciada por la zona en el lobulillo hepático , porque las concentraciones de oxígeno y sustancias tóxicas presentes en los sinusoides hepáticos cambian de la zona periportal a la zona centrilobulillar10. Los hepatocitos de la zona intermedia tienen las características morfológicas y funcionales apropiadas ya que tienen el ambiente con concentraciones promedio de oxígeno y otras sustancias. [ 15 ] Esta célula especializada es capaz de: [ 16 ]

  1. A través de cAMP / PKA /TORC (transductores de CREB regulado) / CRE , PIP3 / PKB y PLC / IP3
  2. Expresión de enzimas para la síntesis, almacenamiento y distribución de glucosa.
  1. A través de JAK / STAT / APRE (elemento de respuesta de fase aguda)
  2. Expresión de la proteína C reactiva, inhibidores de la proteasa de la globulina, complemento, sistemas de coagulación y fibrinólisis y homeostasis del hierro.
  1. Vía Smads / HAMP
  2. Expresión de hepcidina
  1. Mediante LXR /LXRE (elemento de respuesta LXR)
  2. Expresión de ApoE , CETP , FAS y LPL
  1. Vía LXR /LXRE
  2. Expresión de CYP7A1 y transportadores ABC
  1. Vía LXR /LXRE
  2. Expresión de transportadores ABC
  • Producción endocrina
  1. A través de JAK / STAT / GHRE (elemento de respuesta a la hormona del crecimiento)
Expresión de IGF-1 e IGFBP-3
  1. A través de THR /THRE (elemento de respuesta a la hormona tiroidea) [ 4 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
expresión de angiotensinógeno
  1. A través de STAT y Gab1 : RAS / MAPK , PLC / IP3 y PI3K / FAK
  2. Crecimiento, proliferación, supervivencia, invasión y motilidad celular.

El hepatocito también regula otras funciones para la síntesis constitutiva de proteínas ( albúmina , ALT y AST ) que influyen en la síntesis o activación de otras moléculas (síntesis de urea y aminoácidos esenciales), activan la vitamina D , la utilización de la vitamina K , la expresión del transportador de vitamina A y la conversión de tiroxina . [ 15 ] [ 30 ]

Neuronas

La señalización purinérgica tiene un papel esencial en las interacciones entre neuronas y células gliales , permitiéndoles detectar potenciales de acción y modular la actividad neuronal, contribuyendo a la regulación de la homeostasis intra y extracelular. Además del neurotransmisor purinérgico, el ATP actúa como factor trófico en el desarrollo y crecimiento celular, estando involucrado en la activación y migración de la microglía, y también en la mielinización axonal por oligodendrocitos. Hay dos tipos principales de receptores purinérgicos , P1 que se une a la adenosina , y P2 que se une al ATP o ADP, presentando diferentes cascadas de señalización. [ 31 ] [ 32 ] La vía de señalización Nrf2 /ARE tiene un papel fundamental en la lucha contra el estrés oxidativo, al cual las neuronas son especialmente vulnerables debido a su alto consumo de oxígeno y alto contenido lipídico. Esta vía neuroprotectora implica el control de la actividad neuronal por astrocitos perisinápticos y la liberación neuronal de glutamato, con el establecimiento de sinapsis tripartitas. La activación de Nrf2/ARE conduce a una mayor expresión de enzimas involucradas en la síntesis y el metabolismo del glutatión, que tienen un papel clave en la respuesta antioxidante. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] La vía de señalización LKB1/NUAK1 regula la ramificación terminal del axón en las neuronas corticales, a través de la captura local de mitocondrias inmovilizadas. Además de NUAK1 , la quinasa LKB1 actúa bajo otras enzimas efectoras como SAD-A/B y MARK, regulando así la polarización neuronal y el crecimiento axonal, respectivamente. Estas cascadas de quinasas también implican a Tau y otras MAP . [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] Un conocimiento más amplio de estas y otras vías neuronales podría proporcionar nuevos objetivos terapéuticos potenciales para varias enfermedades neurodegenerativas crónicas como Alzheimer , Parkinson y Huntington , y también esclerosis lateral amiotrófica . [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

células sanguíneas

Las células sanguíneas ( eritrocitos , leucocitos y plaquetas ) se producen mediante hematopoyesis . La función principal de los eritrocitos es el suministro de O₂ a los tejidos, transferencia que se produce por difusión y está determinada por la presión parcial de oxígeno ( PO₂ ) . El eritrocito es capaz de detectar la necesidad de O₂ del tejido y provocar un cambio en el calibre vascular, a través de la vía de liberación de ATP , que requiere un aumento de AMPc y está regulada por la fosfodiesterasa (PDE). Esta vía puede activarse mediante dos mecanismos: un estímulo fisiológico (como la reducción de la presión parcial de O₂) y la activación del receptor de prostaciclina (IPR). Esta vía incluye proteínas G heterotriméricas , adenilil ciclasa (AC), proteína quinasa A (PKA), regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y un conducto final que transporta ATP al lumen vascular ( panexina 1 o canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC)). El ATP liberado actúa sobre los receptores purinérgicos en las células endoteliales, desencadenando la síntesis y liberación de varios vasodilatadores , como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI₂ ) . [ 40 ] [ 41 ] El modelo actual de la cascada de adhesión de leucocitos incluye muchos pasos mencionados en la Tabla 1. [ 42 ] La adhesión de leucocitos a células endoteliales mediada por integrinas está relacionada con cambios morfológicos tanto en los leucocitos como en las células endoteliales, que en conjunto apoyan la migración de leucocitos a través de las paredes venulares. Las pequeñas GTPasas Rho y Ras están involucradas en las principales vías de señalización de leucocitos que subyacen a la adhesión dependiente de integrinas estimulada por quimiocinas , y tienen funciones importantes en la regulación de la forma, la adhesión y la motilidad celular. [ 43 ]

Las etapas de la cascada de adhesión de leucocitos y las moléculas clave involucradas en cada etapa.

Tras una lesión vascular, las plaquetas se activan por la acción del colágeno expuesto localmente (receptor de la glicoproteína (GP) VI), la trombina generada localmente (receptores PAR1 y PAR4), el tromboxano A2 (TxA2) derivado de las plaquetas (receptor TP) y el ADP (receptores P2Y1 y P2Y12), que se libera de las células dañadas o se secreta desde los gránulos densos de las plaquetas . El factor de von Willebrand (FvW) actúa como molécula accesoria esencial. En términos generales, la activación plaquetaria inducida por un agonista desencadena una cascada de señalización que provoca un aumento de la concentración de calcio citosólico. En consecuencia, se activa la integrina αIIbβ3 y su unión al fibrinógeno permite la agregación plaquetaria . El aumento del calcio citosólico también induce cambios en la forma plaquetaria y la síntesis de TxA2, lo que amplifica la señal.

Linfocitos

El objetivo principal de las cascadas bioquímicas en los linfocitos es la secreción de moléculas que pueden suprimir células alteradas o eliminar agentes patógenos, mediante la proliferación, diferenciación y activación de estas células. Por lo tanto, los receptores antigénicos desempeñan un papel central en la transducción de señales en los linfocitos, ya que cuando los antígenos interactúan con ellos, se desencadena una cascada de eventos de señalización. Estos receptores, que reconocen el antígeno soluble (células B) o unido a una molécula en las células presentadoras de antígeno (células T), carecen de largas colas citoplasmáticas, por lo que se anclan a proteínas de señalización que contienen largas colas citoplasmáticas con un motivo fosforilable ( ITAM – motivo de activación basado en tirosina del inmunorreceptor), lo que da lugar a diferentes vías de señalización. El receptor antigénico y la proteína de señalización forman un complejo estable, denominado BCR o TCR , en las células B o T, respectivamente. La familia Src es esencial para la transducción de señales en estas células, ya que es responsable de la fosforilación de los ITAM. Por lo tanto, Lyn y Lck , en los linfocitos B y T, respectivamente, fosforilan los motivos de activación basados ​​en tirosina del inmunorreceptor después del reconocimiento del antígeno y el cambio conformacional del receptor, lo que lleva a la unión de las quinasas Syk / Zap-70 al ITAM y su activación. La quinasa Syk es específica de los linfocitos B y Zap-70 está presente en las células T. Después de la activación de estas enzimas, algunas proteínas adaptadoras se fosforilan, como BLNK (células B) y LAT (células T). Estas proteínas después de la fosforilación se activan y permiten la unión de otras enzimas que continúan la cascada bioquímica. [ 4 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] Un ejemplo de una proteína que se une a proteínas adaptadoras y se activa es PLC, que es muy importante en las vías de señalización de los linfocitos. PLC es responsable de la activación de PKC , a través de DAG y Ca 2+ , lo que lleva a la fosforilación de la molécula CARMA1 y la formación del complejo CBM. Este complejo activa la quinasa Iκκ, que fosforila I-κB, y luego permite la translocación de NF-κB al núcleo y la transcripción de genes que codifican citocinas , por ejemplo. Otros factores de transcripción como NFAT y AP1Los complejos también son importantes para la transcripción de citocinas . [ 45 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] La diferenciación de células B a células plasmáticas también es un ejemplo de un mecanismo de señalización en linfocitos, inducido por un receptor de citocinas . En este caso, algunas interleucinas se unen a un receptor específico, lo que conduce a la activación de la vía MAPK/ERK . En consecuencia, la proteína BLIMP1 se traduce e inhibe PAX5 , permitiendo la transcripción de genes de inmunoglobulina y la activación de XBP1 (importante para la formación del aparato secretor y la mejora de la síntesis de proteínas). [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] Además, los correceptores ( CD28 / CD19 ) juegan un papel importante porque pueden mejorar la unión antígeno/receptor e iniciar eventos de cascada paralelos, como la activación de PI3 quinasa. El PIP3 es entonces responsable de la activación de varias proteínas, como vav (que conduce a la activación de la vía JNK , que a su vez conduce a la activación de c-Jun ) y btk (que también puede activar PLC). [ 45 ] [ 53 ]

Huesos

Vía de señalización Wnt

La vía de señalización Wnt se puede dividir en canónica y no canónica. La señalización canónica implica la unión de Wnt a Frizzled y al correceptor LRP5, lo que conduce a la fosforilación de GSK3 y a la inhibición de la degradación de β-catenina, resultando en su acumulación y translocación al núcleo, donde actúa como factor de transcripción. La señalización Wnt no canónica se puede dividir en la vía de polaridad celular planar (PCP) y la vía Wnt/calcio. Se caracteriza por la unión de Wnt a Frizzled y la activación de proteínas G y a un aumento de los niveles intracelulares de calcio a través de mecanismos que involucran a PKC 50. [ 54 ] La vía de señalización Wnt juega un papel significativo en la osteoblastogénesis y la formación ósea, induciendo la diferenciación de células pluripotentes mesenquimales en osteoblastos e inhibiendo la vía RANKL/RANK y la osteoclastogénesis. [ 55 ]

Vía de señalización RANKL/RANK

RANKL pertenece a la superfamilia de ligandos TNF. Al unirse al receptor RANK, activa diversas moléculas, como NF-κB, MAPK, NFAT y PI3K52. La vía de señalización RANKL/RANK regula la osteoclastogénesis, así como la supervivencia y activación de los osteoclastos. [ 56 ] [ 57 ]

Vía de señalización de la adenosina

La adenosina es muy relevante en el metabolismo óseo, ya que participa en la formación y activación de osteoclastos y osteoblastos. La adenosina actúa uniéndose a receptores purinérgicos e influyendo en la actividad de la adenilil ciclasa y en la formación de AMPc y PKA 54. [ 58 ] La adenosina puede tener efectos opuestos en el metabolismo óseo, porque mientras que ciertos receptores purinérgicos estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, otros tienen el efecto contrario. [ 58 ] [ 59 ] En ciertas circunstancias, la adenosina estimula la destrucción ósea y en otras situaciones promueve la formación ósea, dependiendo del receptor purinérgico que se active.

Células madre

Las capacidades de autorrenovación y diferenciación son propiedades excepcionales de las células madre. Estas células se pueden clasificar según su capacidad de diferenciación, que disminuye progresivamente con el desarrollo, en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes. [ 60 ]

El proceso de autorrenovación está altamente regulado por el ciclo celular y el control de la transcripción genética. Existen algunas vías de señalización, como LIF / JAK / STAT3 (factor inhibidor de la leucemia/cinasa Janus/transductor de señal y activador de la transcripción 3) y BMP / SMADs /Id (proteínas morfogenéticas óseas/proteínas contra la decapentaplejía/inhibidor de la diferenciación), mediadas por factores de transcripción, reguladores epigenéticos y otros componentes, y que son responsables de la expresión de genes de autorrenovación y de la inhibición de la expresión de genes de diferenciación, respectivamente. [ 61 ]

A nivel del ciclo celular, se observa un aumento en la complejidad de los mecanismos en las células madre somáticas. Sin embargo, se observa una disminución del potencial de autorrenovación con la edad. Estos mecanismos están regulados por las vías de señalización p16 Ink4a -CDK4/6- Rb y p19 Arf - p53 - P21 Cip1 . Las células madre embrionarias tienen actividad constitutiva de ciclina E-CDK2, que hiperfosforila e inactiva Rb. Esto conduce a una fase G1 corta del ciclo celular con una rápida transición G1-S y poca dependencia de señales mitogénicas o ciclinas D para la entrada en la fase S. En las células madre fetales, los mitógenos promueven una transición G1-S relativamente rápida a través de la acción cooperativa de ciclina D-CDK4/6 y ciclina E-CDK2 para inactivar las proteínas de la familia Rb. La expresión de p16 Ink4a y p19 Arf está inhibida por la regulación de la cromatina dependiente de Hmga2. Muchas células madre adultas jóvenes están quiescentes la mayor parte del tiempo. En ausencia de señales mitogénicas, las ciclinas-CDK y la transición G1-S se suprimen mediante inhibidores del ciclo celular, como Ink4 y las proteínas de la familia Cip/Kip. Como resultado, Rb se hipofosforila e inhibe E2F, promoviendo la quiescencia en la fase G0 del ciclo celular. La estimulación mitogénica moviliza estas células hacia el ciclo mediante la activación de la expresión de ciclina D. En células madre adultas viejas, aumenta la expresión del microARN let-7 , reduciendo los niveles de Hmga2 e incrementando los de p16 Ink4a y p19 Arf . Esto reduce la sensibilidad de las células madre a las señales mitogénicas al inhibir los complejos ciclina-CDK. Como resultado, las células madre no pueden entrar en el ciclo celular o la división celular se ralentiza en muchos tejidos. [ 62 ]

La regulación extrínseca se produce mediante señales del nicho, donde se encuentran las células madre, que pueden promover el estado de quiescencia y la activación del ciclo celular en las células madre somáticas. [ 63 ] La división asimétrica es característica de las células madre somáticas, manteniendo el reservorio de células madre en el tejido y la producción de células especializadas de las mismas. [ 64 ]

Las células madre muestran un elevado potencial terapéutico, principalmente en patologías hemato-oncológicas, como la leucemia y los linfomas. Se han encontrado pequeños grupos de células madre en tumores, denominadas células madre cancerosas. Existen evidencias de que estas células promueven el crecimiento tumoral y la metástasis. [ 65 ]

ovocitos

El ovocito es la célula femenina involucrada en la reproducción. [ 66 ] Existe una estrecha relación entre el ovocito y las células foliculares circundantes que es crucial para el desarrollo de ambos. [ 67 ] GDF9 y BMP15 producidos por el ovocito se unen a los receptores BMPR2 en las células foliculares activando SMADs 2/3 , asegurando el desarrollo folicular. [ 68 ] Simultáneamente, el crecimiento del ovocito se inicia por la unión de KITL a su receptor KIT en el ovocito, lo que conduce a la activación de la vía PI3K/Akt , permitiendo la supervivencia y el desarrollo del ovocito. [ 69 ] Durante la embriogénesis , los ovocitos inician la meiosis y se detienen en la profase I. Esta detención se mantiene por niveles elevados de cAMP dentro del ovocito. [ 70 ] Recientemente se sugirió que el cGMP coopera con el cAMP para mantener la detención del ciclo celular . [ 70 ] [ 71 ] Durante la maduración meiótica, el pico de LH que precede a la ovulación activa la vía MAPK, lo que provoca la ruptura de las uniones comunicantes y la interrupción de la comunicación entre el ovocito y las células foliculares. La PDE3A se activa y degrada el cAMP, lo que conduce a la progresión del ciclo celular y la maduración del ovocito. [ 72 ] [ 73 ] El pico de LH también conduce a la producción de progesterona y prostaglandinas que inducen la expresión de ADAMTS1 y otras proteasas, así como sus inhibidores. Esto conducirá a la degradación de la pared folicular, pero limitando el daño y asegurando que la ruptura ocurra en el lugar apropiado, liberando el ovocito en las trompas de Falopio . [ 74 ] [ 75 ] La activación del ovocito depende de la fertilización por el espermatozoide. [ 76 ] Se inicia con la atracción del espermatozoide inducida por las prostaglandinas producidas por el ovocito, lo que creará un gradiente que influirá en la dirección y velocidad del espermatozoide. [ 77 ] Después de la fusión con el ovocito, PLCEl ζ del espermatozoide se libera en el ovocito, lo que provoca un aumento en los niveles de Ca2+ que activará la CaMKII , la cual degradará el MPF , lo que lleva a la reanudación de la meiosis. [ 78 ] [ 79 ] El aumento de los niveles de Ca 2+ inducirá la exocitosis de los gránulos corticales que degradan los receptores ZP , utilizados por el espermatozoide para penetrar el ovocito, bloqueando la polispermia . [ 80 ] La desregulación de estas vías conducirá a varias enfermedades como el síndrome de fallo de maduración del ovocito, que resulta en infertilidad . [ 81 ] Aumentar nuestro conocimiento molecular de los mecanismos de desarrollo del ovocito podría mejorar el resultado de los procedimientos de reproducción asistida , facilitando la concepción.

Espermatozoide

El espermatozoide es el gameto masculino. Después de la eyaculación, esta célula no está madura, por lo que no puede fertilizar el ovocito. Para tener la capacidad de fertilizar el gameto femenino, esta célula sufre capacitación y reacción acrosómica en el tracto reproductivo femenino. Las vías de señalización mejor descritas para el espermatozoide involucran estos procesos. La vía de señalización cAMP/PKA conduce a la capacitación de las células espermáticas; sin embargo, la adenilil ciclasa en las células espermáticas es diferente de la de las células somáticas. La adenilil ciclasa en el espermatozoide no reconoce proteínas G , por lo que es estimulada por iones bicarbonato y Ca2 + . Luego, convierte el trifosfato de adenosina en AMP cíclico, que activa la proteína quinasa A. La PKA conduce a la fosforilación de tirosina de proteínas. [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] La fosfolipasa C (PLC) está involucrada en la reacción acrosómica. La ZP3 es una glicoproteína presente en la zona pelúcida que interactúa con receptores en el espermatozoide. De esta forma, la ZP3 puede activar receptores acoplados a proteínas G y receptores de tirosina quinasa , lo que conduce a la producción de PLC. La PLC escinde el fosfolípido fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato . El IP3 se libera como una estructura soluble en el citosol y el DAG permanece unido a la membrana. El IP3 se une a los receptores de IP3, presentes en la membrana del acrosoma. Además, el calcio y el DAG actúan conjuntamente para activar la proteína quinasa C , que fosforila otras moléculas, lo que provoca una alteración de la actividad celular. Estas acciones causan un aumento en la concentración citosólica de Ca2 +, lo que conduce a la dispersión de la actina y, en consecuencia, promueve la fusión de la membrana plasmática y la membrana externa del acrosoma. [ 85 ] [ 86 ] La progesterona es una hormona esteroide producida en el cúmulo oóforo. En las células somáticas se une a receptores en el núcleo ; sin embargo, en el espermatozoide sus receptores están presentes en la membrana plasmática. Esta hormona activa AKT, lo que conduce a la activación de otras proteínas quinasas, involucradas en la capacitación y la reacción acrosómica. [ 87 ] [ 88 ] Cuando las ROS (especies reactivas de oxígeno)En altas concentraciones, pueden afectar la fisiología celular, pero en concentraciones moderadas son importantes para la reacción acrosómica y la capacitación. Las ROS pueden interactuar con la vía cAMP/PKA y la vía de la progesterona, estimulándolas. También interactúan con la vía ERK , lo que conduce a la activación de Ras, MEK y proteínas similares a MEK. Estas proteínas activan la tirosina quinasa (PTK), que fosforila diversas proteínas importantes para la capacitación y la reacción acrosómica. [ 89 ] [ 90 ]

embriones

Diversas vías de señalización, como las vías FGF, WNT y TGF-β , regulan los procesos implicados en la embriogénesis .

Los ligandos FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) se unen a los receptores tirosina quinasa , FGFR (receptores del factor de crecimiento de fibroblastos), y forman un complejo estable con los correceptores HSPG (proteoglicanos de sulfato de heparano) que promueve la autofosforilación del dominio intracelular de FGFR y la consiguiente activación de cuatro vías principales: MAPK/ERK , PI3K , PLCγ y JAK/STAT . [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ]

  • MAPK / ERK (proteína quinasa activada por mitógeno/quinasa regulada por señal extracelular) regula la transcripción génica mediante fosforilación sucesiva de quinasas y, en células madre embrionarias humanas, ayuda a mantener la pluripotencia. [ 93 ] [ 94 ] Sin embargo, en presencia de Activina A, un ligando de TGF-β, provoca la formación de mesodermo y neuroectodermo . [ 95 ]
  • La fosforilación de los fosfolípidos de membrana por la PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa) da como resultado la activación de AKT/PKB (proteína quinasa B). Esta quinasa está implicada en la supervivencia celular y la inhibición de la apoptosis , el crecimiento celular y el mantenimiento de la pluripotencia en células madre embrionarias . [ 93 ] [ 96 ] [ 97 ]
  • La PLC γ (fosfoinosítido fosfolipasa C γ) hidroliza los fosfolípidos de la membrana para formar IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol), lo que conduce a la activación de quinasas y a la regulación de los movimientos morfogenéticos durante la gastrulación y la neurulación . [ 91 ] [ 92 ] [ 98 ]
  • STAT (Transductor de Señal y Activador de la Transcripción) es fosforilado por JAK (Janus Quinasa) y regula la transcripción génica, determinando el destino celular. En las células madre embrionarias de ratón, esta vía ayuda a mantener la pluripotencia. [ 92 ] [ 93 ]

La vía WNT permite la función de β-catenina en la transcripción genética, una vez que la interacción entre el ligando WNT y el receptor acoplado a proteína G Frizzled inhibe GSK-3 (Glucógeno Sintasa Quinasa-3) y por lo tanto la formación del complejo de destrucción de β-catenina. [ 93 ] [ 99 ] [ 100 ] Aunque hay cierta controversia acerca de los efectos de esta vía en la embriogénesis, se cree que la señalización WNT induce la formación de la línea primitiva , el mesodermo y el endodermo . [ 100 ] En la vía TGF-β (Factor de Crecimiento Transformante β), los ligandos BMP (Proteína Morfogénica Ósea), Activina y Nodal se unen a sus receptores y activan Smads que se unen al ADN y promueven la transcripción genética. [ 93 ] [ 101 ] [ 102 ] La Activina es necesaria para la diferenciación del mesodermo y especialmente del endodermo , y Nodal y BMP están involucrados en el patrón embrionario. La BMP también es responsable de la formación de tejidos extraembrionarios antes y durante la gastrulación, y de la diferenciación temprana del mesodermo, cuando se activan las vías de la Activina y el FGF. [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ]

Construcción de senderos

La construcción de vías metabólicas ha sido realizada por grupos individuales que estudian una red de interés (p. ej., vía de señalización inmunitaria), así como por grandes consorcios bioinformáticos (p. ej., el Proyecto Reactome) y entidades comerciales (p. ej., Ingenuity Systems ). La construcción de vías metabólicas es el proceso de identificar e integrar las entidades, interacciones y anotaciones asociadas, y poblar la base de conocimiento. La construcción de vías metabólicas puede tener un objetivo basado en datos (DDO) o un objetivo basado en conocimiento (KDO). La construcción de vías metabólicas basada en datos se utiliza para generar información de relaciones entre genes o proteínas identificados en un experimento específico, como un estudio de microarrays. [ 104 ] La construcción de vías metabólicas basada en conocimiento implica el desarrollo de una base de conocimiento detallada de vías metabólicas para dominios de interés particulares, como un tipo de célula, una enfermedad o un sistema. El proceso de curación de una vía metabólica biológica implica identificar y estructurar el contenido, extraer información de forma manual y/o computacional, y ensamblar una base de conocimiento utilizando herramientas de software apropiadas. [ 105 ] Un esquema que ilustra los pasos principales involucrados en los procesos de construcción basados ​​en datos y en conocimiento. [ 104 ]

Para la construcción de vías metabólicas DDO o KDO, el primer paso es extraer información pertinente de fuentes relevantes sobre las entidades e interacciones. La información recuperada se ensambla utilizando formatos, estándares de información y herramientas de construcción de vías metabólicas apropiadas para obtener un prototipo de vía. La vía se refina aún más para incluir anotaciones específicas del contexto, como especies, tipo de célula/tejido o tipo de enfermedad. La vía puede ser verificada por expertos en el dominio y actualizada por los curadores en función de la retroalimentación apropiada. [ 106 ] Los intentos recientes para mejorar la integración del conocimiento han llevado a clasificaciones refinadas de entidades celulares, como GO, y al ensamblaje de repositorios de conocimiento estructurados. [ 107 ] Los repositorios de datos, que contienen información sobre datos de secuencia, metabolismo, señalización, reacciones e interacciones, son una fuente importante de información para la construcción de vías metabólicas. [ 108 ] Algunas bases de datos útiles se describen en la siguiente tabla. [ 104 ]

Leyenda: Y – Sí, N – No; BIND – Base de datos de redes de interacción biomolecular, DIP – Base de datos de proteínas interactuantes, GNPV – Visor de la plataforma de red genómica, HPRD = Base de datos de referencia de proteínas humanas, MINT – Base de datos de interacción molecular, MIPS – Centro de información de Múnich para secuencias de proteínas, UNIHI – Interactoma humano unificado, OPHID – Base de datos de interacción humana predicha en línea, EcoCyc – Enciclopedia de genes y metabolismo de E. coli, MetaCyc – Base de datos de vías metabólicas, KEGG – Enciclopedia de genes y genomas de Kioto, PANTHER – Base de datos de análisis de proteínas a través de relaciones evolutivas, STKE – Entorno de conocimiento de transducción de señales, PID – Base de datos de interacción de vías, BioPP – Editor de vías biológicas. Puede encontrar una lista completa de recursos en http://www.pathguide.org .

KEGG

La creciente cantidad de información genómica y molecular es la base para comprender sistemas biológicos de orden superior, como la célula y el organismo, y sus interacciones con el entorno, así como para aplicaciones médicas, industriales y otras aplicaciones prácticas. El recurso KEGG [ 109 ] proporciona una base de conocimiento de referencia para vincular genomas con sistemas biológicos, categorizados como bloques de construcción en el espacio genómico (KEGG GENES), el espacio químico (KEGG LIGAND), diagramas de cableado de redes de interacción y redes de reacción (KEGG PATHWAY) y ontologías para la reconstrucción de vías (base de datos BRITE). [ 110 ] La base de datos KEGG PATHWAY es una colección de mapas de vías dibujados manualmente para el metabolismo , el procesamiento de información genética, el procesamiento de información ambiental como la transducción de señales, la interacción ligando -receptor y la comunicación celular, varios otros procesos celulares y enfermedades humanas, todo basado en una extensa revisión de la literatura publicada. [ 111 ]

GenMAPP

GenMAPP (Gene Map Annotator and Pathway Profiler ) [ 112 ] es un programa informático gratuito, de código abierto e independiente, diseñado para organizar, analizar y compartir datos a escala genómica en el contexto de las vías biológicas. La base de datos de GenMAPP admite múltiples anotaciones genéticas y especies, así como la creación de bases de datos de especies personalizadas para un número potencialmente ilimitado de especies. [ 113 ] Los recursos de vías se amplían utilizando información de homología para traducir el contenido de las vías entre especies y extendiendo las vías existentes con datos derivados de interacciones proteicas conservadas y coexpresión. Se ha implementado un nuevo modo de visualización de datos, que incluye series temporales, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y empalme , con la base de datos de GenMAPP para apoyar el análisis de datos complejos. GenMAPP también ofrece formas innovadoras de mostrar y compartir datos al incorporar la exportación HTML de análisis para conjuntos completos de vías como páginas web organizadas. [ 114 ] En resumen, GenMAPP proporciona un medio para interrogar rápidamente datos experimentales complejos para detectar cambios a nivel de vía en una amplia gama de organismos.

Reactome

Dada la constitución genética de un organismo, el conjunto completo de reacciones posibles constituye su reactoma . Reactome , ubicado en http://www.reactome.org, es un recurso curado y revisado por pares de datos de procesos/rutas biológicas humanas. La unidad básica de la base de datos de Reactome es una reacción; las reacciones se agrupan en cadenas causales para formar rutas [ 115 ]. El modelo de datos de Reactome nos permite representar muchos procesos diversos en el sistema humano, incluidas las rutas del metabolismo intermediario, las rutas reguladoras y la transducción de señales, y procesos de alto nivel, como el ciclo celular . [ 116 ]. Reactome proporciona un marco cualitativo, sobre el cual se pueden superponer datos cuantitativos. Se han desarrollado herramientas para facilitar la entrada y anotación de datos personalizados por parte de biólogos expertos, y para permitir la visualización y exploración del conjunto de datos final como un mapa de procesos interactivo. [ 117 ] Aunque el dominio curatorial principal son las vías de Homo sapiens, las proyecciones electrónicas de vías humanas en otros organismos se crean regularmente a través de ortólogos putativos, lo que hace que Reactome sea relevante para las comunidades de investigación de organismos modelo. La base de datos está disponible públicamente bajo términos de código abierto, lo que permite que tanto su contenido como su infraestructura de software se utilicen y redistribuyan libremente. El estudio de perfiles transcripcionales completos y la catalogación de interacciones proteína-proteína han producido mucha información biológica valiosa, desde el genoma o proteoma hasta la fisiología de un organismo, un órgano, un tejido o incluso una sola célula. La base de datos Reactome contiene un marco de posibles reacciones que, cuando se combina con datos de expresión y cinética enzimática, proporciona la infraestructura para modelos cuantitativos, por lo tanto, una visión integrada de los procesos biológicos, que vincula dichos productos génicos y puede ser minada sistemáticamente utilizando aplicaciones bioinformáticas. [ 118 ] Los datos de Reactome están disponibles en una variedad de formatos estándar, incluidos BioPAX , SBML y PSI-MI, y también permiten el intercambio de datos con otras bases de datos de vías, como Cycs, KEGG y amaze , y bases de datos de interacción molecular, como BIND y HPRD . La próxima publicación de datos cubrirá la apoptosis, incluidas las vías de señalización del receptor de muerte y las vías de Bcl2, así como las vías involucradas en la hemostasia . Otros temas actualmente en desarrollo incluyen varias vías de señalización, mitosis , fototransducción visual y hematopoyesis .[ 119 ] En resumen, Reactome proporciona resúmenes curados de alta calidad de procesos biológicos fundamentales en humanos en forma de visualización amigable para los biólogos de datos de vías, y es un proyecto de código abierto.

Enfoques orientados a las vías

En la era postgenómica, las técnicas de secuenciación de alto rendimiento y de perfilado de genes/proteínas han transformado la investigación biológica al permitir el monitoreo integral de un sistema biológico, lo que produce una lista de genes o proteínas expresados ​​diferencialmente, útil para identificar genes que pueden tener funciones en un fenómeno o fenotipo determinado. [ 120 ] Con los microarrays de ADN y la ingeniería genética a escala genómica, es posible examinar perfiles de expresión génica globales para contribuir con una gran cantidad de datos genómicos al dominio público. Con la interferencia de ARN , es posible destilar las inferencias contenidas en la literatura experimental y las bases de datos primarias en bases de conocimiento que consisten en representaciones anotadas de vías biológicas. En este caso, se sabe que los genes y las proteínas individuales están involucrados en procesos, componentes o estructuras biológicas, así como cómo y dónde interactúan los productos génicos entre sí. [ 121 ] [ 122 ] Los enfoques orientados a vías para analizar datos de microarrays, al agrupar largas listas de genes, proteínas y/u otras moléculas biológicas individuales según las vías en las que están involucradas en conjuntos más pequeños de genes o proteínas relacionados, lo que reduce la complejidad, han demostrado ser útiles para conectar datos genómicos con procesos y sistemas biológicos específicos. Identificar vías activas que difieren entre dos condiciones puede tener más poder explicativo que una simple lista de diferentes genes o proteínas. Además, un gran número de métodos de análisis de vías explotan el conocimiento de vías en repositorios públicos como Gene Ontology (GO) o Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes ( KEGG ), en lugar de inferir vías a partir de mediciones moleculares. [ 123 ] [ 124 ] Además, diferentes enfoques de investigación han dado a la palabra "vía" diferentes significados. Por ejemplo, «ruta» puede denotar una ruta metabólica que implica una secuencia de reacciones catalizadas por enzimas de moléculas pequeñas, o una ruta de señalización que implica un conjunto de reacciones de fosforilación de proteínas y eventos de regulación génica. Por lo tanto, el término «análisis de rutas» tiene una aplicación muy amplia. Por ejemplo, puede referirse al análisis de redes de interacción física (p. ej., interacciones proteína-proteína), simulación cinética de rutas y análisis de rutas en estado estacionario (p. ej., análisis de balance de flujo), así como su uso en la inferencia de rutas a partir de datos de expresión y secuencia. Varias herramientas de análisis de enriquecimiento funcional [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ]y se han desarrollado algoritmos [ 129 ] para mejorar la interpretación de los datos. Los métodos de análisis de vías basados ​​en bases de conocimiento existentes en cada generación se han resumido en la literatura reciente. [ 130 ]

Aplicaciones del análisis de vías metabólicas en medicina

Cáncer colorrectal (CCR)

Se utilizó un paquete de programas MatchMiner para escanear nombres HUGO para genes clonados de interés, que luego se ingresan en GoMiner, el cual aprovechó GO para identificar los procesos biológicos, funciones y componentes representados en el perfil genético. Además, la base de datos para anotación, visualización y descubrimiento integrado ( DAVID ) y la base de datos KEGG se pueden utilizar para el análisis de datos de expresión de microarrays y el análisis de cada ontología de proceso biológico GO (P), componente celular (C) y función molecular (F). Adicionalmente, las herramientas DAVID se pueden utilizar para analizar los roles de los genes en vías metabólicas y mostrar las relaciones biológicas entre genes o productos genéticos y pueden representar vías metabólicas. Estas dos bases de datos también proporcionan herramientas bioinformáticas en línea para combinar información bioquímica específica sobre un organismo determinado y facilitar la interpretación de significados biológicos para datos experimentales. Mediante el uso de un enfoque combinado de tecnologías de microarrays y bioinformática, se ha demostrado un mecanismo metabólico potencial que contribuye al cáncer colorrectal (CCR) [ 131 ]. Varios factores ambientales pueden estar involucrados en una serie de puntos a lo largo de la vía genética hacia el CCR. Estos incluyen genes asociados con el metabolismo de los ácidos biliares, el metabolismo de la glucólisis y las vías metabólicas de los ácidos grasos , lo que respalda la hipótesis de que algunas alteraciones metabólicas observadas en el carcinoma de colon pueden ocurrir en el desarrollo del CCR. [ 131 ]

enfermedad de Parkinson (EP)

Los modelos celulares son fundamentales para diseccionar un proceso patológico complejo en eventos moleculares más simples. La enfermedad de Parkinson (EP) es multifactorial y clínicamente heterogénea; la etiología de la forma esporádica (y la más común) aún no está clara y solo se han aclarado unos pocos mecanismos moleculares en la cascada neurodegenerativa . En un panorama tan multifacético, es particularmente importante identificar modelos experimentales que simplifiquen el estudio de las diferentes redes de proteínas y genes involucrados. Los modelos celulares que reproducen algunas de las características de las neuronas que degeneran en la EP han contribuido a muchos avances en nuestra comprensión del flujo patogénico de la enfermedad. En particular, las vías bioquímicas clave (es decir, apoptosis y estrés oxidativo , deterioro mitocondrial y mitofagia disfuncional , estrés por proteínas mal plegadas y eliminación inadecuada de proteínas mal plegadas) se han explorado ampliamente en líneas celulares, desafiadas con agresiones tóxicas o modificadas genéticamente. El papel central de la α-sinucleína ha generado numerosos modelos que buscan dilucidar su contribución a la desregulación de diversos procesos celulares. Los modelos celulares clásicos parecen ser la opción correcta para estudios preliminares sobre la acción molecular de nuevos fármacos o posibles toxinas, así como para comprender el papel de factores genéticos individuales. Además, la disponibilidad de nuevos sistemas celulares, como los híbridos celulares o las células madre pluripotentes inducidas, ofrece la oportunidad de aprovechar las ventajas de una investigación in vitro, aunque reflejando con mayor precisión la población celular afectada. [ 132 ]

enfermedad de Alzheimer (EA)

La degeneración sináptica y la muerte de las células nerviosas son características definitorias de la enfermedad de Alzheimer (EA), el trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad más prevalente. En la EA, las neuronas del hipocampo y el prosencéfalo basal (regiones cerebrales que sustentan las funciones de aprendizaje y memoria) son selectivamente vulnerables. Estudios de tejido cerebral post mortem de personas con EA han proporcionado evidencia de mayores niveles de estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y alteración de la captación de glucosa en poblaciones neuronales vulnerables. Estudios de modelos animales y de cultivo celular de la EA sugieren que los mayores niveles de estrés oxidativo ( peroxidación lipídica de membrana , en particular) pueden alterar el metabolismo energético neuronal y la homeostasis iónica, al afectar la función de las ATPasas iónicas de membrana , los transportadores de glucosa y glutamato . Este compromiso oxidativo y metabólico puede hacer que las neuronas sean vulnerables a la excitotoxicidad y la apoptosis . Estudios recientes sugieren que la EA puede manifestar alteraciones sistémicas en el metabolismo energético (por ejemplo, mayor resistencia a la insulina y desregulación del metabolismo de la glucosa). La evidencia emergente de que la restricción dietética puede retrasar el desarrollo de la EA es consistente con un componente "metabólico" importante en estos trastornos y proporciona optimismo de que estos devastadores trastornos cerebrales del envejecimiento pueden ser en gran medida prevenibles. [ 133 ]

Referencias

  1. ^ Bastien D. Gomperts ; Peter ER Tatham; Ijsbrand M. Kramer (2004). Transducción de señales (Pbk. ed., [Nachdr.].  ed.). Ámsterdam [ua]: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0-12-289632-3.
  2. 1 2 Ingham, PW; Nakano, Y.; Seger, C. (2011). "Mecanismos y funciones de la señalización Hedgehog en los metazoos". Nature Reviews Genetics . 12 (6): 393– 406. doi : 10.1038/nrg2984 . PMID 21502959 . S2CID 33769324 .  
  3. 1 2 Antoniotti, M., Park, F., Policriti, A., Ugel, N., Mishra, B. (2003) Fundamentos de un sistema de consulta y simulación para el modelado de procesos bioquímicos y biológicos. En Pacific Symposium on Biocomputing 2003 (PSB 2003), pp. 116–127.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Fardilha, Margarida (2012) . O eSsencial em... Sinalización Celular . Edições Afrontamento. ISBN 978-972-36-1253-0.
  5. 1 2 Jeremy M. Berg; John L. Tymoczko; Lubert Stryer (2007). Bioquímica (6.ª ed., 3.ª ed. impresa). Nueva York: Freeman. ISBN  978-0-7167-8724-2.
  6. ↑ Mishra, B. (2002) Un enfoque simbólico para modelar el comportamiento celular. En Prasanna, V., Sahni, S. y Shukla, U. (eds.), High Performance Computing—HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, pp. 725–732.
  7. ↑ de Jong, H. (2002) Modelado y simulación de sistemas reguladores genéticos: una revisión de la literatura. J. Comput. Biol., 9(1), 67–103.
  8. ↑ Hinkle JL, Bowman L (2003) Neuroprotección para el accidente cerebrovascular isquémico. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.
  9. ↑ Carneiro, Luis Carlos; Junqueira, José (2005). Texto y atlas de histología básica (11ª ed.). Nueva York, Nueva York, [etc.]: McGraw-Hill. ISBN  978-0-07-144091-2.
  10. ↑ Tian, ​​Xinrui; Liu, Z; Niu, B; Zhang, J; Tan, TK; Lee, SR; Zhao, Y; Harris, DC; Zheng, G (2011). "Complejo E-cadherina/β-catenina y la barrera epitelial" . Journal of Biomedicine and Biotechnology . 2011 : 1–6 . doi : 10.1155/2011/567305 . PMC 3191826. PMID 22007144 .  
  11. ↑ Barth, Angela IM; Näthke, Inke S; Nelson, W James (octubre de 1997). "Cadherinas, cateninas y proteína APC: interacción entre complejos del citoesqueleto y vías de señalización" . Current Opinion in Cell Biology . 9 (5): 683– 690. doi : 10.1016/S0955-0674(97)80122-6 . PMID 9330872 . 
  12. ↑ Conacci-Sorrell, Maralice; Zhurinsky, Jacob; Ben-Ze'ev, Avri (15 de abril de 2002). "El sistema de adhesión cadherina-catenina en la señalización y el cáncer" . Journal of Clinical Investigation . 109 (8): 987– 991. doi : 10.1172/JCI15429 . PMC 150951. PMID 11956233 .  
  13. ↑ Gilcrease, Michael Z. (marzo de 2007). "Señalización de integrinas en células epiteliales". Cancer Letters . 247 (1): 1– 25. doi : 10.1016/j.canlet.2006.03.031 . PMID 16725254 . 
  14. ↑ Campbell, ID; Humphries, MJ (19 de enero de 2011). "Estructura, activación e interacciones de las integrinas" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (3) a004994. doi : 10.1101/cshperspect.a004994 . PMC 3039929. PMID 21421922 .  
  15. 1 2 Eugene R. Schiff; Willis C. Maddrey; Michael F. Sorrell, eds. (12 de diciembre de 2011). Enfermedades del hígado de Schiff (11.ª ed.). Chichester, West Sussex, Reino Unido: John Wiley & Sons. ISBN  978-0-470-65468-2.
  16. ↑ Pawlina, Michael H. Ross, Wojciech (23 de abril de 2011). Histología : un texto y atlas: con biología celular y molecular correlacionada (6.ª ed.). Filadelfia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health. ISBN   978-0-7817-7200-6.{{cite book}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  17. ↑ Berridge, Michael J. (10 de abril de 2012). "Biología de la señalización celular: Módulo 1 - Introducción". Biochemical Journal . 6 csb0001001. doi : 10.1042/csb0001001 (inactivo el 1 de julio de 2025).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2025 ( enlace )
  18. ↑ Bode, Johannes G.; Albrecht, Ute; Häussinger, Dieter; Heinrich, Peter C.; Schaper, Fred (junio de 2012). "Proteínas hepáticas de fase aguda: regulación por citocinas de tipo IL-6 e IL-1 que involucran a STAT3 y su interacción con la señalización dependiente de NF-κB". European Journal of Cell Biology . 91 ( 6–7 ): 496–505 . doi : 10.1016/j.ejcb.2011.09.008 . PMID 22093287 . 
  19. ↑ Wang, Hua (2011). "Transductor de señal y activador de la transcripción 3 en enfermedades hepáticas: una nueva diana terapéutica" . Revista Internacional de Ciencias Biológicas . 7 (5): 536– 550. doi : 10.7150/ijbs.7.536 . PMC 3088876. PMID 21552420 .  
  20. 1 2 3 4 5 6 Irwin M. Arias; Harvey J. Alter (2009). El hígado: biología y patobiología (5.ª ed.). Chichester, Reino Unido: Wiley-Blackwell. ISBN  978-0-470-72313-5.
  21. ↑ Tolosano, Emanuela; Altruda, Fiorella (abril de 2002). "Hemopexina: estructura, función y regulación". ADN y biología celular . 21 (4): 297– 306. doi : 10.1089/104454902753759717 . PMID 12042069 . 
  22. 1 2 3 Jean-François Dufour; Pierre-Alain Clavien (2010). Vías de señalización en enfermedades hepáticas (2. ed.). Berlín: Springer. ISBN  978-3-642-00149-9.
  23. 1 2 3 Edwards, Peter A; Kennedy, Matthew A; Mak, Puiying A (abril de 2002). "LXRs;". Farmacología Vascular . 38 (4): 249– 256. doi : 10.1016/S1537-1891(02)00175-1 . PMID 12449021 . 
  24. ↑ Dzau, VJ; Herrmann, HC (15–22 de febrero de 1982). "Control hormonal de la producción de angiotensinógeno". Life Sciences . 30 ( 7–8 ): 577–84 . doi : 10.1016/0024-3205(82)90272-7 . PMID 7040893 . 
  25. ↑ Chi, Hsiang Cheng; Chen, Cheng-Yi; Tsai, Ming-Ming; Tsai, Chung-Ying; Lin, Kwang-Huei (2013). "Funciones moleculares de las hormonas tiroideas y su significado clínico en enfermedades relacionadas con el hígado" . BioMed Research International . 2013. Tsai, Ming-Ming; Tsai, Chung-Ying; Lin, Kwang-Huei: 1–16 . doi : 10.1155/2013/601361 . PMC 3708403. PMID 23878812 .  
  26. ^ Lai, Hong-Shiee; Lin, Wen-Hsi (3 de julio de 2013). "La interleucina-6 media la expresión del gen angiotensinógeno durante la regeneración del hígado" . MÁS UNO . 8 (7) e67868. Lai, Shuo-Lun; Lin, Hao-Yu; Hsu, Wen-Ming; Chou, Chia-Hung; Lee, Po-Huang; Rishi, Arun. Código Bib : 2013PLoSO...867868L . doi : 10.1371/journal.pone.0067868 . PMC 3700864 . PMID 23844114 .  
  27. ↑ Nakamura, T; Mizuno, S (2010). "El descubrimiento del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y su importancia para la biología celular, las ciencias de la vida y la medicina clínica" . Actas de la Academia Japonesa, Serie B. 86 ( 6): 588– 610. Bibcode : 2010PJAB...86..588N . doi : 10.2183/pjab.86.588 . PMC 3081175. PMID 20551596 .  
  28. ↑ Blumenschein GR, Jr; Mills, GB; Gonzalez-Angulo, AM (10 de septiembre de 2012). "Dirigiendo el eje factor de crecimiento de hepatocitos-cMET en la terapia del cáncer" . Journal of Clinical Oncology . 30 (26): 3287– 96. doi : 10.1200/JCO.2011.40.3774 . PMC 3434988. PMID 22869872 .  
  29. ↑ Organ, SL; Tsao, MS (noviembre de 2011). "Una visión general de la vía de señalización c-MET" . Avances terapéuticos en oncología médica . 3 (1 Suppl): S7– S19. doi : 10.1177/1758834011422556 . PMC 3225017. PMID 22128289 .  
  30. ↑ Dufour, Jean-François (2005). Vías de señalización en enfermedades hepáticas: con 15 tablas . Berlín [ua]: Springer. ISBN 978-3-540-22934-6.
  31. 1 2 Fields, RD; Burnstock, G (junio de 2006). "Señalización purinérgica en las interacciones neurona-glia" . Nature Reviews Neuroscience . 7 (6): 423– 36. doi : 10.1038/nrn1928 . PMC 2062484. PMID 16715052 .  
  32. 1 2 Abbracchio, Maria P.; Burnstock, Geoffrey; Verkhratsky, Alexei ; Zimmermann, Herbert (enero de 2009). "Señalización purinérgica en el sistema nervioso: una visión general". Trends in Neurosciences . 32 (1): 19– 29. doi : 10.1016/j.tins.2008.10.001 . PMID 19008000. S2CID 7653609 .  
  33. 1 2 Vargas, MR; Johnson, JA (3 de junio de 2009). "La vía citoprotectora Nrf2-ARE en astrocitos" . Expert Reviews in Molecular Medicine . 11 e17. doi : 10.1017/S1462399409001094 . PMC 5563256. PMID 19490732 .  
  34. ↑ Habas, A.; Hahn, J.; Wang, X.; Margeta, M. (21 de octubre de 2013). "La actividad neuronal regula la señalización astrocítica de Nrf2" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 110 (45): 18291– 18296. Bibcode : 2013PNAS..11018291H . doi : 10.1073/pnas.1208764110 . PMC 3831500. PMID 24145448 .  
  35. ↑ Escartin, C; Won, SJ (18 de mayo de 2011). "El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 facilita la síntesis de glutatión neuronal mediante la regulación positiva de la expresión del transportador de aminoácidos excitatorios neuronales 3" . The Journal of Neuroscience . 31 (20). Malgorn, C; Auregan, G; Berman, AE; Chen, PC; Déglon, N; Johnson, JA; Suh, SW; Swanson, RA: 7392– 401. doi : 10.1523/JNEUROSCI.6577-10.2011 . PMC 3339848 . PMID 21593323 .  
  36. ↑ Johnson, JA; Johnson, DA; Kraft, AD; Calkins, MJ; Jakel, RJ; Vargas, MR; Chen, PC (diciembre de 2008). "La vía Nrf2-ARE: un indicador y modulador del estrés oxidativo en la neurodegeneración" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1147. Kraft, AD; Calkins, MJ; Jakel , RJ; Vargas, MR; Chen, PC: 61–9 . doi : 10.1196/annals.1427.036 . PMC 2605641. PMID 19076431 .  
  37. ↑ Lewis, TL; Courchet, J.; Polleux, F. (16 de septiembre de 2013). "Biología celular en neurociencia: mecanismos celulares y moleculares subyacentes a la formación, crecimiento y ramificación de axones" . The Journal of Cell Biology . 202 (6): 837– 848. doi : 10.1083/jcb.201305098 . PMC 3776347. PMID 24043699 .  
  38. ↑ Courchet, Julien; Lewis, Tommy L. (junio de 2013). "La ramificación del axón terminal está regulada por la vía de la quinasa LKB1-NUAK1 a través de la captura mitocondrial presináptica" . Cell . 153 (7). Lee, Sohyon; Courchet, Virginie; Liou, Deng-Yuan; Aizawa, Shinichi; Polleux, Franck: 1510–1525 . doi : 10.1016 /j.cell.2013.05.021 . PMC 3729210. PMID 23791179 .  
  39. ↑ Satoh, Daisuke; Arber, Silvia (junio de 2013). "Esculpiendo los árboles axónicos para que encajen: el maestro dirige una quinasa a la vez" . Cell . 153 (7): 1425– 1426. doi : 10.1016/j.cell.2013.05.047 . PMID 23791171 . 
  40. ↑ Ellsworth, ML; Ellis, CG; Goldman, D; Stephenson, AH; Dietrich, HH; Sprague, RS (abril de 2009). "Eritrocitos: sensores de oxígeno y moduladores del tono vascular" . Fisiología . 24 (2). Goldman, D; Stephenson, AH; Dietrich, HH; Sprague, RS: 107–16 . doi : 10.1152 /physiol.00038.2008 . PMC 2725440. PMID 19364913 .  
  41. ↑ Sprague, RS; Ellsworth, ML (julio de 2012). "ATP derivado de eritrocitos y distribución de la perfusión: papel de la comunicación intracelular e intercelular" . Microcirculation . 19 ( 5): 430–9 . doi : 10.1111/j.1549-8719.2011.00158.x . PMC 3324633. PMID 22775760 .  
  42. ↑ Ley, K; Laudanna, C; Cybulsky, MI; Nourshargh, S (septiembre de 2007). "Llegando al sitio de la inflamación: actualización de la cascada de adhesión de leucocitos". Nature Reviews. Immunology . 7 (9): 678– 89. doi : 10.1038/nri2156 . PMID 17717539. S2CID 1871230 .  
  43. ↑ Nourshargh, S ; Hordijk, PL; Sixt, M (mayo de 2010). "Rompiendo múltiples barreras: motilidad de los leucocitos a través de las paredes venulares y el intersticio". Nature Reviews Molecular Cell Biology . 11 (5): 366–78 . doi : 10.1038/nrm2889 . PMID 20414258. S2CID 9669661 .  
  44. ^ Roitt, Ivan M (2013). Fundamentos de Inmunología . GUANABARA KOOGAN. ISBN 978-85-277-2142-4.
  45. 1 2 3 Baker, Abul (2012). Inmunología celular y molecular . K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai; ilustraciones de David L. Baker, Alexandra (7.ª ed.). Filadelfia: Elsevier/Saunders. ISBN  978-1-4377-1528-6.
  46. ^ Cox, Michael (2005). Enciclopedia de ciencias de la vida . Hoboken, Nueva Jersey [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN 978-0-470-01590-2.
  47. ↑ Macian, F (junio de 2005). "Proteínas NFAT: reguladores clave del desarrollo y la función de las células T". Nature Reviews. Immunology . 5 (6): 472– 84. doi : 10.1038/nri1632 . PMID 15928679. S2CID 2460785 .  
  48. ↑ Mercedes Rincón; Richard A Flavell y Roger J Davis (2001). "Transducción de señales por MAP quinasas en linfocitos T" . Oncogene . 20 (19): 2490– 2497. doi : 10.1038/sj.onc.1204382 . PMID 11402343 . 
  49. ↑ Weiss, Arthur. "Eventos de transducción de señales involucrados en la activación y diferenciación de linfocitos" . Consultado el 8 de enero de 2014 .
  50. ↑ Le Gallou, S; Caron, G (1 de julio de 2012). "Requisito de IL-2 para la generación de células plasmáticas humanas: acoplamiento de la diferenciación y la proliferación mediante la mejora de la señalización MAPK-ERK" . Journal of Immunology . 189 (1). Delaloy, C; Rossille, D; Tarte, K; Fest, T: 161– 73. doi : 10.4049/jimmunol.1200301 . PMID 22634617 . 
  51. ↑ Shaffer, AL; Shapiro-Shelef, M (julio de 2004). "XBP1, corriente abajo de Blimp-1, expande el aparato secretor y otros orgánulos, e incrementa la síntesis de proteínas en la diferenciación de células plasmáticas" . Immunity . 21 (1). Iwakoshi, NN; Lee, AH; Qian, SB; Zhao, H; Yu, X; Yang, L; Tan, BK; Rosenwald, A; Hurt, EM; Petroulakis, E; Sonenberg, N; Yewdell, JW; Calame, K; Glimcher, LH; Staudt, LM: 81– 93. doi : 10.1016/j.immuni.2004.06.010 . PMID 15345222 . 
  52. ↑ Crotty, Shane; Johnston, Robert J; Schoenberger, Stephen P (19 de enero de 2010). "Efectores y memorias: Bcl-6 y Blimp-1 en la diferenciación de linfocitos T y B" . Nature Immunology . 11 (2): 114– 120. doi : 10.1038/ni.1837 . PMC 2864556. PMID 20084069 .  
  53. ^ Michael Cox (2005). Enciclopedia de ciencias de la vida . Hoboken, Nueva Jersey [ua]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN 978-0-470-01590-2.
  54. ↑ Cruciat, CM.; Niehrs, C. (19 de octubre de 2012). " Inhibidores y activadores de Wnt secretados y transmembrana" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (3) a015081. doi : 10.1101/cshperspect.a015081 . PMC 3578365. PMID 23085770 .  
  55. ↑ Kobayashi, Yasuhiro; Maeda, Kazuhiro; Takahashi, Naoyuki (julio de 2008). "Funciones de la señalización Wnt en la formación y reabsorción ósea" . Japanese Dental Science Review . 44 (1): 76– 82. doi : 10.1016/j.jdsr.2007.11.002 .
  56. ↑ Raju, R; Balakrishnan, L; Nanjappa, V; Bhattacharjee, M; Getnet, D; Muthusamy, B; Kurian Thomas, J; Sharma, J; Rahiman, BA; Harsha, HC; Shankar, S; Prasad, TS; Mohan, SS; Bader, GD; Wani, MR; Pandey, A (2011). "Un mapa de reacción completo curado manualmente de la vía de señalización RANKL/RANK" . Database (Oxford) . 2011 bar021. doi : 10.1093/database/bar021 . PMC 3170171. PMID 21742767 .  
  57. ↑ Boyce, BF; Xing, L (2007). "Biología de RANK, RANKL y osteoprotegerina" . Arthritis Research & Therapy . 9 (Supl . 1): S1. doi : 10.1186/ar2165 . PMC 1924516. PMID 17634140 .  
  58. 1 2 Mediero, Aránzazu; Cronstein, Bruce N. (junio de 2013). "Adenosina y metabolismo óseo" . Trends in Endocrinology & Metabolism . 24 (6): 290– 300. doi : 10.1016/j.tem.2013.02.001 . PMC 3669669. PMID 23499155 .  
  59. ↑ Ham, J; Evans, BA (2012). " Un papel emergente para la adenosina y sus receptores en la homeostasis ósea" . Frontiers in Endocrinology . 3 : 113. doi : 10.3389/fendo.2012.00113 . PMC 3444801. PMID 23024635 .  
  60. ↑ Watt, FM; Driskell, RR (24 de noviembre de 2009). "El potencial terapéutico de las células madre" . Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences . 365 (1537): 155– 163. doi : 10.1098 / rstb.2009.0149 . PMC 2842697. PMID 20008393 .  
  61. ↑ Ying, QL; Nichols, J; Chambers, I; Smith, A (31 de octubre de 2003). "La inducción de proteínas Id por BMP suprime la diferenciación y mantiene la autorrenovación de células madre embrionarias en colaboración con STAT3" . Cell . 115 ( 3): 281–92 . doi : 10.1016/S0092-8674(03)00847-X . PMID 14636556. S2CID 7201396 .  
  62. ↑ Nishino, J; Kim, I; Chada, K; Morrison, SJ (17 de octubre de 2008). "Hmga2 promueve la autorrenovación de células madre neurales en ratones jóvenes pero no en ratones viejos al reducir la expresión de p16Ink4a y p19Arf" . Cell . 135 ( 2): 227–39 . doi : 10.1016/j.cell.2008.09.017 . PMC 2582221. PMID 18957199 .  
  63. ↑ Morrison, SJ; Spradling, AC (22 de febrero de 2008). "Células madre y nichos: mecanismos que promueven el mantenimiento de las células madre a lo largo de la vida" . Cell . 132 ( 4): 598– 611. doi : 10.1016/j.cell.2008.01.038 . PMC 4505728. PMID 18295578 .  
  64. ↑ Fuchs, E; Tumbar, T; Guasch, G (19 de marzo de 2004). "Socializando con los vecinos: células madre y su nicho" . Cell . 116 ( 6): 769–78 . doi : 10.1016/s0092-8674(04)00255-7 . PMID 15035980. S2CID 18494303 .  
  65. ↑ Clarke, MF; Dick, JE (1 de octubre de 2006). "Células madre cancerosas: perspectivas sobre el estado actual y las direcciones futuras: Taller de la AACR sobre células madre cancerosas". Cancer Research . 66 (19). Dirks, PB; Eaves, CJ; Jamieson, CH; Jones, DL; Visvader, J; Weissman, IL; Wahl, GM: 9339– 44. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3126 . PMID 16990346 . S2CID 8791540 .  
  66. ↑ Jones, GM; Cram, DS (mayo de 2008). "Perfil de expresión génica de ovocitos humanos tras maduración in vivo o in vitro" . Reproducción Humana . 23 (5). Song, B; Magli, MC; Gianaroli, L; Lacham-Kaplan, O; Findlay, JK; Jenkin, G; Trounson, AO: 1138–44 . doi : 10.1093/humrep/den085 . PMID 18346995 . 
  67. ↑ Kidder, GM; Vanderhyden, BC (abril de 2010). "Comunicación bidireccional entre ovocitos y células foliculares: asegurando la competencia del desarrollo del ovocito" . Revista canadiense de fisiología y farmacología . 88 (4): 399– 413. doi : 10.1139/y10-009 . PMC 3025001. PMID 20555408 .  
  68. ↑ Peng, J.; Li, Q. (4 de febrero de 2013). "Los heterodímeros del factor de diferenciación del crecimiento 9:proteína morfogenética ósea 15 son potentes reguladores de las funciones ováricas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 110 (8) . Wigglesworth, K.; Rangarajan, A.; Kattamuri, C.; Peterson, RT; Eppig, JJ; Thompson, TB; Matzuk, MM: E776– E785. doi : 10.1073/pnas.1218020110 . PMC 3581982. PMID 23382188 .  
  69. ↑ McGinnis, LK; Carroll, DJ; Kinsey, WH (octubre-noviembre de 2011). "Señalización de la proteína tirosina quinasa durante la maduración y fertilización del ovocito" . Molecular Reproduction and Development . 78 ( 10-11 ): 831-45 . doi : 10.1002/mrd.21326 . PMC 3186829. PMID 21681843 .  
  70. 1 2 Norris, RP; Ratzan, WJ (junio de 2009). "El GMP cíclico de las células somáticas circundantes regula el AMP cíclico y la meiosis en el ovocito de ratón" . Development . 136 (11). Freudzon, M; Mehlmann, LM; Krall, J; Movsesian, MA; Wang, H; Ke , H; Nikolaev, VO; Jaffe, LA: 1869–78 . doi : 10.1242/dev.035238 . PMC 2680110. PMID 19429786 .  
  71. ↑ Vaccari, S; Weeks JL, 2nd (septiembre de 2009). "La señalización de GMP cíclico está involucrada en la maduración meiótica dependiente de la hormona luteinizante de los ovocitos de ratón" . Biology of Reproduction . 81 (3). Hsieh, M; Menniti, FS; Conti, M: 595– 604. doi : 10.1095/biolreprod.109.077768 . PMC 2731981. PMID 19474061 .  {{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  72. ^ Sela-Abramovich, S; Edry, yo; Galiani, D; Nevo, N; Dekel, N (mayo de 2006). "La interrupción de la comunicación de unión dentro del folículo ovárico induce la maduración de los ovocitos" . Endocrinología . 147 (5): 2280– 6. doi : 10.1210/en.2005-1011 . PMID 16439460 . 
  73. ↑ Sela-Abramovich, S; Chorev, E; Galiani, D; Dekel, N (marzo de 2005). "La proteína quinasa activada por mitógenos media la ruptura de la comunicación y la maduración de los ovocitos inducidas por la hormona luteinizante en los folículos ováricos de rata" . Endocrinology . 146 (3): 1236–44 . doi : 10.1210/en.2004-1006 . PMID 15576461 . 
  74. ↑ Kim, J; Bagchi, IC; Bagchi, MK (diciembre de 2009). "Control de la ovulación en ratones mediante redes genéticas reguladas por el receptor de progesterona" . Molecular Human Reproduction . 15 (12): 821–8 . doi : 10.1093/molehr/gap082 . PMC 2776476. PMID 19815644 .  
  75. ↑ Fortune, JE; Willis, EL; Bridges, PJ; Yang, CS (enero de 2009). "El período periovulatorio en el ganado: progesterona, prostaglandinas, oxitocina y proteasas ADAMTS" . Reproducción animal . 6 (1): 60–71 . PMC 2853051. PMID 20390049 .  
  76. ↑ Geldziler, BD; Marcello, MR; Shakes, DC; Singson, A (2011). "Genética y biología celular de la fertilización". Caenorhabditis elegans: Genética molecular y desarrollo . Métodos en biología celular. Vol. 106. págs. 343–75 . doi : 10.1016/B978-0-12-544172-8.00013-X . ISBN   978-0-12-544172-8. PMC 3275088 . PMID 22118284 .  
  77. ↑ Han, SM; Cottee, PA; Miller, MA (mayo de 2010). "Mecanismos de comunicación entre espermatozoides y ovocitos que controlan la fertilidad de C. elegans" . Developmental Dynamics . 239 (5): 1265–81 . doi : 10.1002/dvdy.22202 . PMC 2963114. PMID 20034089 .  
  78. ↑ Miao, YL; Williams, CJ (noviembre de 2012). "Señalización de calcio en la activación del óvulo de mamíferos y el desarrollo embrionario: la influencia de la localización subcelular" . Molecular Reproduction and Development . 79 (11): 742– 56. doi : 10.1002/mrd.22078 . PMC 3502661. PMID 22888043 .  
  79. ↑ Swann, K; Windsor, S (marzo de 2012). " Las oscilaciones de Ca 2+ inducidas por la fosfolipasa C-ζ causan movimientos citoplasmáticos coincidentes en ovocitos humanos que no se fertilizaron después de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides" . Fertility and Sterility . 97 (3). Campbell, K; Elgmati, K; Nomikos, M; Zernicka-Goetz, M; Amso, N; Lai, FA; Thomas, A; Graham, C: 742– 7. doi : 10.1016/j.fertnstert.2011.12.013 . PMC 3334266 . PMID 22217962 .  
  80. ↑ Mio, Y; Iwata, K (septiembre de 2012). "Posible mecanismo de bloqueo de polispermia en ovocitos humanos observado mediante cinematografía de lapso de tiempo" . Journal of Assisted Reproduction and Genetics . 29 (9). Yumoto, K; Kai, Y; Sargant, HC; Mizoguchi, C; Ueda, M; Tsuchie, Y; Imajo, A; Iba , Y; Nishikori, K: 951– 6. doi : 10.1007/s10815-012-9815-x . PMC 3463667. PMID 22695746 .  
  81. ↑ Beall, S; Brenner, C; Segars, J (diciembre de 2010). "Fallo en la maduración de los ovocitos: un síndrome de óvulos defectuosos" . Fertility and Sterility . 94 (7): 2507– 13. doi : 10.1016/j.fertnstert.2010.02.037 . PMC 2946974. PMID 20378111 .  
  82. ↑ Abou-haila, A; Tulsiani, DR (1 de mayo de 2009). "Vías de transducción de señales que regulan la capacitación espermática y la reacción acrosómica". Archives of Biochemistry and Biophysics . 485 (1): 72– 81. doi : 10.1016/j.abb.2009.02.003 . PMID 19217882 . 
  83. ↑ Visconti, PE; Westbrook, VA (enero de 2002). "Nuevas vías de señalización implicadas en la adquisición de la capacidad fertilizante por parte de los espermatozoides". Journal of Reproductive Immunology . 53 ( 1–2 ). Chertihin, O; Demarco, I; Sleight, S; Diekman, AB: 133–50 . doi : 10.1016/S0165-0378(01)00103-6 . PMID 11730911 . 
  84. ↑ Salicioni, AM; Platt, MD; Wertheimer, EV; Arcelay, E; Allaire, A; Sosnik, J; Visconti, PE (2007). "Vías de señalización implicadas en la capacitación espermática". Suplemento de la Sociedad de Reproducción y Fertilidad . 65. Wertheimer, EV; Arcelay, E; Allaire, A; Sosnik, J; Visconti, PE: 245– 59. PMID 17644966 . 
  85. ↑ Breitbart, H (22 de febrero de 2002). "Regulación del calcio intracelular en la capacitación espermática y la reacción acrosómica". Endocrinología molecular y celular . 187 ( 1–2 ): 139–44 . doi : 10.1016/s0303-7207(01)00704-3 . PMID 11988321. S2CID 24124381 .  
  86. ^ Gupta, SK; Bhandari, B (enero de 2011). "Reacción acrosómica: relevancia de las glicoproteínas de la zona pelúcida" . Revista asiática de andrología . 13 (1): 97– 105. doi : 10.1038/aja.2010.72 . PMC 3739397 . PMID 21042299 .  
  87. ↑ Sagare-Patil, V; Vernekar, M; Galvankar, M; Modi, D (15 de julio de 2013). "La progesterona utiliza la vía PI3K-AKT en los espermatozoides humanos para regular la motilidad y la hiperactivación, pero no la reacción acrosómica". Endocrinología Molecular y Celular . 374 ( 1–2 ): 82–91 . doi : 10.1016/j.mce.2013.04.005 . PMID 23623968. S2CID 25689637 .  
  88. ↑ Publicover, S; Barratt, C (17 de marzo de 2011). "Biología reproductiva: la puerta de entrada de la progesterona al esperma". Nature . 471 (7338): 313– 4. Bibcode : 2011Natur.471..313P . doi : 10.1038/471313a . PMID 21412330. S2CID 205062974 .  
  89. ↑ Ashok Agarwal; R. John Aitken; Juan G. Alvarez (17 de marzo de 2012). Estudios sobre la salud y la fertilidad masculina . Nueva York: Humana Press. ISBN 978-1-61779-775-0.
  90. ↑ O'Flaherty, C; de Lamirande, E; Gagnon, C (15 de agosto de 2006). "Papel positivo de las especies reactivas de oxígeno en la capacitación de los espermatozoides de mamíferos: activación y modulación de los eventos de fosforilación". Free Radical Biology & Medicine . 41 (4): 528– 40. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2006.04.027 . PMID 16863985 . 
  91. 1 2 Dorey, K; Amaya, E (noviembre de 2010). "Señalización de FGF: funciones diversas durante la embriogénesis temprana de vertebrados" . Development . 137 (22): 3731– 42. doi : 10.1242/dev.037689 . PMC 3747497. PMID 20978071 .  
  92. 1 2 3 Lanner, F; Rossant, J (octubre de 2010). "El papel de la señalización FGF/Erk en células pluripotentes". Development . 137 (20): 3351– 60. doi : 10.1242/dev.050146 . PMID 20876656 . S2CID 1380227 .  
  93. 1 2 3 4 5 6 Dreesen, O; Brivanlou, AH (enero de 2007). "Vías de señalización en el cáncer y las células madre embrionarias". Stem Cell Reviews . 3 (1): 7– 17. doi : 10.1007/s12015-007-0004-8 . PMID 17873377. S2CID 25311665 .  
  94. ↑ Li, J; Wang, G (abril de 2007). "La señalización MEK/ERK contribuye al mantenimiento de la autorrenovación de las células madre embrionarias humanas". Differentiation; Research in Biological Diversity . 75 (4). Wang, C; Zhao, Y; Zhang, H; Tan, Z; Song, Z; Ding, M; Deng, H: 299– 307. doi : 10.1111/j.1432-0436.2006.00143.x . PMID 17286604 . 
  95. ↑ Sui, Lina; Bouwens, Luc; Mfopou, Josué K. (2013). "Vías de señalización durante el mantenimiento y la diferenciación del endodermo definitivo de las células madre embrionarias" . The International Journal of Developmental Biology . 57 (1): 1– 12. doi : 10.1387/ijdb.120115ls . PMID 23585347. S2CID 38544740 .  
  96. ↑ Manning, BD; Cantley, LC (29 de junio de 2007). " Señalización AKT/PKB: navegando río abajo" . Cell . 129 (7): 1261–74 . doi : 10.1016/j.cell.2007.06.009 . PMC 2756685. PMID 17604717 .  
  97. ↑ Song, G; Ouyang, G; Bao, S (enero-marzo de 2005). "La activación de la vía de señalización Akt/PKB y la supervivencia celular" . Journal of Cellular and Molecular Medicine . 9 (1): 59–71 . doi : 10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x . PMC 6741304. PMID 15784165 .  
  98. ↑ Dailey, L; Ambrosetti, D; Mansukhani, A; Basilico, C (abril de 2005). "Mecanismos subyacentes a las respuestas diferenciales a la señalización de FGF". Cytokine & Growth Factor Reviews . 16 (2): 233– 47. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.01.007 . PMID 15863038 . 
  99. ↑ Kelleher, FC; Fennelly, D; Rafferty, M (2006). "Vías críticas comunes en la embriogénesis y el cáncer" . Acta Oncologica . 45 (4): 375– 88. doi : 10.1080/02841860600602946 . PMID 16760173. S2CID 24282171 .  
  100. 1 2 Wang, J; Wynshaw-Boris, A (octubre de 2004). "La vía canónica Wnt en la embriogénesis temprana de mamíferos y el mantenimiento/diferenciación de células madre". Current Opinion in Genetics & Development . 14 (5): 533– 9. doi : 10.1016/j.gde.2004.07.013 . PMID 15380245 . 
  101. 1 2 Wu, MY; Hill, CS (marzo de 2009). "Señalización de la superfamilia Tgf-beta en el desarrollo embrionario y la homeostasis" . Developmental Cell . 16 (3): 329– 43. doi : 10.1016/j.devcel.2009.02.012 . PMID 19289080 . 
  102. 1 2 Kishigami, S; Mishina, Y (junio de 2005). "Señalización BMP y patrones embrionarios tempranos" . Cytokine & Growth Factor Reviews . 16 (3): 265– 78. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.04.002 . PMID 15871922 . 
  103. ↑ Lifantseva, NV; Koltsova, AM; Poljanskaya, GG; Gordeeva, OF (23 de enero de 2013). "Expresión de factores de la familia TGFβ y FGF2 en células madre embrionarias de ratón y humanas mantenidas en diferentes sistemas de cultivo" . Russian Journal of Developmental Biology . 44 (1): 7– 18. doi : 10.1134/S1062360413010050 . PMID 23659078. S2CID 8167222 .  
  104. 1 2 3 Viswanathan, GA; Seto, J.; Patil, S.; Nudelman, G.; Sealfon, SC (2008). " Introducción a la construcción y análisis de vías biológicas" . PLOS Comput Biol . 4 (2) e16. Bibcode : 2008PLSCB...4...16V . doi : 10.1371/journal.pcbi.0040016 . PMC 2323403. PMID 18463709 .  
  105. ↑ Stromback L., Jakoniene V., Tan H., Lambrix P. (2006) Representación, almacenamiento y acceso. The MIT Press.
  106. ↑ Brazma, A.; Krestyaninova, M.; Sarkans, U. (2006). "Estándares de biología de sistemas". Nat Rev Genet . 7 (8): 593– 605. doi : 10.1038/nrg1922 . PMID 16847461 . S2CID 35398897 .  
  107. ↑ Baclawski K., Niu T. (2006) Ontologías para bioinformática. Cambridge (Massachusetts): Boca Raton (Florida): Chapman & Hall/CRC.
  108. ↑ Kashtan, N.; Itzkovitz, S.; Milo, R.; Alon, U. (2004). "Algoritmo de muestreo eficiente para estimar concentraciones de subgrafos y detectar motivos de red" . Bioinformatics . 20 (11): 1746– 1758. doi : 10.1093/bioinformatics/bth163 . PMID 15001476 . 
  109. ↑ "KEGG: Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto" .
  110. ↑ Kanehisa, M.; Goto, S.; Hattori, M.; Aoki-Kinoshita, KF; Itoh, M.; Kawashima, S. (2006). "De la genómica a la genómica química: nuevos desarrollos en KEGG" . Nucleic Acids Res . 34 (número especial de bases de datos): D354– D357 . doi : 10.1093/nar/gkj102 . PMC 1347464. PMID 16381885 .  
  111. ↑ Minoru K., Susumu G., Miho F., Mao T., Mika H. (2010) KEGG para la representación y el análisis de redes moleculares que involucran enfermedades y fármacos Nucleic Acids Res. 38(1): D355-D360.
  112. ↑ "Inicio" . genmapp.org .
  113. ↑ Dahlquist, KD; Salomonis, N.; Vranizan, K.; Lawlor, SC; Conklin, BR (2002). "GenMAPP, una nueva herramienta para visualizar y analizar datos de microarrays sobre vías biológicas" . Nat. Genet . 31 (1): 19– 20. doi : 10.1038/ng0502-19 . PMID 11984561 . 
  114. ↑ "Copia archivada" (PDF) . www.genmapp.org . Archivado del original (PDF) el 3 de febrero de 2013. Consultado el 12 de enero de 2022 .{{cite web}}: CS1 mantenimiento: copia archivada como título ( enlace )
  115. ↑ Vastrik, I.; D'Eustachio, P.; Schmidt, E.; Joshi-Tope, G.; Gopinath, G.; Croft, D.; de Bono, B.; Gillespie, M.; Jassal, B.; Lewis, S.; Matthews, L.; Wu, G.; Birney, E.; Stein, L. (2007). "Reactome: una base de conocimiento de vías y procesos biológicos" . Genome Biol . 8 (3): R39. doi : 10.1186/gb-2007-8-3-r39 . PMC 1868929. PMID 17367534 .  
  116. ↑ Joshi-Tope, G.; Gillespie, M.; Vastrik, I.; D'Eustachio, P.; Schmidt, E.; de Bono, B.; Jassal, B.; Gopinath, GR; Wu, GR; Matthews, L.; Lewis, S.; Birney, E.; Stein, L. (2005). "Reactome: una base de conocimiento de vías biológicas" . Nucleic Acids Res . 33 (número especial de bases de datos): D428–32. doi : 10.1093 / nar/gki072 . PMC 540026. PMID 15608231 .  
  117. ↑ Matthews, L.; Gopinath, G.; Gillespie, M.; Caudy, M. (2009). "Base de conocimiento Reactome de vías y procesos biológicos humanos" . Nucleic Acids Res . 37 (número especial de bases de datos): D619– D622. doi : 10.1093/nar/gkn863 . PMC 2686536. PMID 18981052 .  
  118. ↑ Croft, D.; O'Kelly, G.; Wu, G.; Haw, R. (2011). "Reactome: una base de datos de reacciones, vías y procesos biológicos" . Nucleic Acids Res . 39 (número especial de bases de datos): D691– D697. doi : 10.1093/nar/gkq1018 . PMC 3013646. PMID 21067998 .  
  119. ↑ Haw, R.; Hermjakob, H.; D'Eustachio, P.; Stein, L. (2011). "Análisis de vías de Reactome para enriquecer el descubrimiento biológico en conjuntos de datos de proteómica" . Proteomics . 11 ( 18): 3598– 3613. doi : 10.1002/pmic.201100066 . PMC 4617659. PMID 21751369 .  
  120. ↑ Priami, C. (ed.) (2003) Métodos computacionales en biología de sistemas. LNCS 2602. Springer Verlag.
  121. ↑ Karp, PD; Riley, M.; Saier, M.; Paulsen, IT; Paley, SM; Pellegrini-Toole, A. (2000). "Las bases de datos ecocyc y metacyc" . Nucleic Acids Res . 28 (1): 56– 59. doi : 10.1093 / nar/28.1.56 . PMC 102475. PMID 10592180 .  
  122. ↑ Ogata, H.; Goto, S.; Sato, K.; Fujibuchi, W.; Bono, H.; Kanehisa, M. (1999). "Kegg: Kyoto encyclopedia of genes and genomes" . Nucleic Acids Res . 27 (1): 29–34 . doi : 10.1093 / nar/27.1.29 . PMC 148090. PMID 9847135 .  
  123. ↑ Ashburner, M (2000). " Ontología genética: herramienta para la unificación de la biología. El Consorcio de Ontología Genética" . Nat. Genet . 25 (1): 25– 29. doi : 10.1038/75556 . PMC 3037419. PMID 10802651 .  
  124. ↑ Kanehisa, M (2002). "Las bases de datos KEGG en GenomeNet" . Nucleic Acids Res . 30 (1): 42– 46. doi : 10.1093/nar/30.1.42 . PMC 99091. PMID 11752249 .  
  125. ↑ Boyle, EI (2004). "GO::TermFinder: software de código abierto para acceder a información de Gene Ontology y encontrar términos de Gene Ontology significativamente enriquecidos asociados con una lista de genes" . Bioinformatics . 20 ( 18): 3710–3715 . doi : 10.1093/bioinformatics/bth456 . PMC 3037731. PMID 15297299 .  
  126. ↑ Huang, DW (2007). "La herramienta de clasificación funcional de genes DAVID: un nuevo algoritmo centrado en módulos biológicos para analizar funcionalmente grandes listas de genes" . Genome Biol . 8 (9) R183. doi : 10.1186/gb-2007-8-9-r183 . PMC 2375021. PMID 17784955 .  
  127. ↑ Maere, S (2005). "BiNGO: un complemento de Cytoscape para evaluar la sobrerrepresentación de categorías de Gene Ontology en redes biológicas" . Bioinformatics . 21 (16): 3448– 3449. doi : 10.1093/bioinformatics/bti551 . PMID 15972284 . 
  128. ↑ Ramos, H (2008). "El explorador de información y propiedades de proteínas: una aplicación web cliente enriquecida y fácil de usar para la gestión y el análisis funcional de datos proteómicos" . Bioinformatics . 24 ( 18): 2110– 2111. doi : 10.1093/bioinformatics/btn363 . PMC 2638980. PMID 18635572 .  
  129. ↑ Li, Y (2008). "Una red global de comunicación cruzada de vías" . Bioinformática . 24 (12): 1442– 1447. doi : 10.1093/bioinformatics/btn200 . PMID 18434343 . 
  130. ↑ Khatri, P.; Sirota, M.; Butte, AJ (2012). "Diez años de análisis de vías metabólicas: enfoques actuales y desafíos pendientes" . PLOS Comput. Biol . 8 (2) e1002375. Bibcode : 2012PLSCB...8E2375K . doi : 10.1371/journal.pcbi.1002375 . PMC 3285573. PMID 22383865 .  
  131. 1 2 Yeh, CS; Wang, JY; Cheng, TL; Juan, CH; Wu, CH; Lin, SR (2006). "La vía metabólica de los ácidos grasos desempeña un papel importante en la carcinogénesis de los cánceres colorrectales humanos mediante análisis de microarrays y bioinformática". Cancer Letters . 233 (2): 297– 308. doi : 10.1016/j.canlet.2005.03.050 . PMID 15885896 . 
  132. ↑ Alberio, T.; Lopiano, L.; Fasano, M. (2012). "Modelos celulares para investigar vías bioquímicas en la enfermedad de Parkinson". FEBS Journal . 279 (7): 1146– 1155. doi : 10.1111/j.1742-4658.2012.08516.x . PMID 22314200 . S2CID 22244998 .  
  133. ↑ Mattson, MP; Pedersen, WA; Duan, W.; Culmsee, C.; Camandola, S. (1999). "Mecanismos celulares y moleculares subyacentes al metabolismo energético alterado y la degeneración neuronal en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York ( manuscrito enviado). 893 (1): 154– 175. Bibcode : 1999NYASA.893..154M . doi : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x . PMID 10672236. S2CID 23438312 .  
  • Recurso KEGG
  • Herramientas DAVID. Archivadas el 16 de septiembre de 2014 en Wayback Machine.
  • GenMAPP
  • GoMiner archivado el 1 de enero de 2016 en Wayback Machine.
  • Guía de ruta