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Frizzled es una familia de receptores atípicos acoplados a proteínas G que actúan como receptores en la vía de señalización Wnt y otras vías de señalización. [ 1 ] En humanos se...

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Frizzled es una familia de receptores atípicos acoplados a proteínas G que actúan como receptores en la vía de señalización Wnt y otras vías de señalización. [ 1 ] En humanos se conocen 10 miembros de la familia de receptores Frizzled. Cuando se activa, Frizzled conduce a la activación de Dishevelled en el citosol .

Distribución de las especies

Las proteínas Frizzled y los genes que las codifican se han identificado en una variedad de animales, desde esponjas hasta humanos. [ 2 ]

Estructura

Las proteínas de la familia Frizzled son proteínas transmembrana que se encuentran incrustadas en la membrana celular . Todas las proteínas de la familia Frizzled poseen dos dominios plegados: un dominio transmembrana, que mantiene la proteína alojada dentro de la membrana plasmática, y un dominio extracelular denominado "dominio rico en cisteína" o CRD. Ambos dominios están conectados por una región de enlace desordenada, que permite que el dominio rico en cisteína se mueva libremente. Intracelularmente, las proteínas de la familia Frizzled poseen un dominio desordenado adicional de longitud variable, cuyo extremo es capaz de unirse al dominio PDZ de la proteína intracelular Dishevelled. La estructura de este dominio intracelular aún no se ha dilucidado por completo.

El dominio transmembrana

La estructura del dominio transmembrana de un receptor acoplado a proteína G diferente, el receptor beta-2-adrenérgico, muestra grandes similitudes con el dominio transmembrana de los receptores Frizzled.

Como receptor acoplado a proteína G atípico, los receptores Frizzled pertenecen a la clase de receptores de siete dominios transmembrana (7TMR), debido a que el dominio transmembrana tiene siete hélices alfa que atraviesan la membrana.

El dominio rico en cisteína

Estructura cristalina de un dominio rico en cisteína dimerizado de la proteína Frizzled 8 del ratón.
Estructura cristalina de un dominio rico en cisteína dimerizado de la proteína Frizzled 8 del ratón.

El dominio rico en cisteína de los receptores Frizzled no es exclusivo de Frizzled, sino que se conserva en diversas proteínas, incluidas varias tirosina quinasas receptoras , como la tirosina quinasa receptora específica del músculo (MuSK), la quinasa específica neuronal (NSK2) y ROR1 y ROR2. [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] La estructura de este dominio está compuesta principalmente por hélices alfa y contiene diez cisteínas conservadas que forman cinco puentes disulfuro.

Función

Las proteínas Frizzled desempeñan funciones clave en la regulación de la polaridad celular, el desarrollo embrionario, la formación de sinapsis neuronales , la proliferación celular y muchos otros procesos en organismos en desarrollo y adultos. Estos procesos ocurren como resultado de una de las tres vías de señalización conocidas: la vía canónica Wnt/β-catenina , la vía Wnt/calcio y la vía de polaridad celular planar (PCP) . [ 2 ] En cada una de estas vías, los receptores Frizzled actúan como el principal socio de unión de la molécula de señalización extracelular llamada Wingless-Int (Wnt) , aunque pueden ser necesarios diferentes correceptores para la activación completa de la vía.

Se ha relacionado la presencia de mutaciones en el receptor humano frizzled-4 con la vitreorretinopatía exudativa familiar , una enfermedad rara que afecta a la retina, situada en la parte posterior del ojo, y al humor vítreo , el líquido transparente que se encuentra dentro del ojo.

El locus frizzled (fz) de Drosophila coordina los citoesqueletos de las células epidérmicas, produciendo una disposición paralela de pelos y cerdas cuticulares. [ 6 ] [ 7 ] En los mutantes fz, la orientación de los pelos individuales con respecto a sus vecinos y al organismo en su conjunto se ve alterada. En el ala de tipo silvestre, todos los pelos apuntan hacia la punta distal. [ 7 ]

En el ala en desarrollo, Fz tiene dos funciones: es esencial para la transmisión proximal-distal de una señal de polaridad intracelular y para que las células respondan a dicha señal. Fz produce un ARNm que codifica una proteína de membrana integral con siete dominios transmembrana (TM) putativos. Esta proteína debería contener dominios tanto extracelulares como citoplasmáticos, que podrían participar en la transmisión e interpretación de la información de polaridad. [ 7 ] Esta secuencia característica se suele encontrar corriente abajo del dominio Fz ( InterPro : IPR000024 ). 

miembros del grupo

Se conocen diez receptores humanos de frizzled, codificados por genes separados numerados del 1 al 10.

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Como objetivo farmacológico

Vantictumab es un anticuerpo monoclonal contra cinco receptores Frizzled que se encuentra en desarrollo para el tratamiento del cáncer .

Véase también

Referencias

  1. ↑ Malbon CC (2004). "Frizzleds: nuevos miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G" . Front. Biosci . 9 ( 1–3 ): 1048–58 . doi : 10.2741/1308 . PMID 14977528 . 
  2. 1 2 Huang HC, Klein PS (2004). " La familia Frizzled: receptores para múltiples vías de transducción de señales" . Genome Biol . 5 (7): 234. doi : 10.1186/gb-2004-5-7-234 . PMC 463283. PMID 15239825 .  
  3. ↑ Nusse R, Xu YK (1998). "El dominio CRD Frizzled se conserva en diversas proteínas, incluidas varias tirosina quinasas receptoras" . Curr. Biol . 8 (12): R405– R406. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70262-3 . PMID 9637908 . 
  4. ↑ Saldanha J, Singh J, Mahadevan D (1998). "Identificación de un dominio rico en cisteína similar a Frizzled en la región extracelular de las tirosina quinasas receptoras del desarrollo" . Protein Sci . 7 (7): 1632– 1635. doi : 10.1002/pro.5560070718 . PMC 2144063. PMID 9684897 .  
  5. ↑ Hofmann K, Pihlajaniemi T, Bucher P, Rehn M (1998). "El motivo frizzled: ¿en cuántas familias de proteínas diferentes aparece?". Trends Biochem. Sci . 23 (11): 415– 417. doi : 10.1016/S0968-0004(98)01290-0 . PMID 9852758 . 
  6. ↑ Adler PN, Vinson C, Park WJ, Conover S, Klein L (1990). "Estructura molecular de frizzled, un gen de polaridad tisular de Drosophila" . Genetics . 126 ( 2): 401–16 . doi : 10.1093/genetics/126.2.401 . PMC 1204194. PMID 2174014 .  
  7. 1 2 3 Adler PN, Conover S, Vinson CR (1989). "Un locus de polaridad tisular de Drosophila codifica una proteína que contiene siete dominios transmembrana potenciales". Nature . 338 (6212): 263– 264. Bibcode : 1989Natur.338..263V . doi : 10.1038/338263a0 . PMID 2493583 . S2CID 4316603 .  
  • "Receptores Frizzled" . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado del original el 3 de marzo de 2016. Consultado el 25 de octubre de 2007 .
  • Frizzled+receptores en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.