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receptor del factor de crecimiento de fibroblastos

Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) son, como su nombre indica, receptores que se unen a miembros de la familia de proteínas del factor de crecimie...

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Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) son, como su nombre indica, receptores que se unen a miembros de la familia de proteínas del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Algunos de estos receptores están implicados en afecciones patológicas. Por ejemplo, una mutación puntual en FGFR3 puede provocar acondroplasia .

Estructura

Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos constan de un dominio ligando extracelular compuesto por tres dominios similares a inmunoglobulinas , un único dominio de hélice transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa . Estos receptores se unen a los factores de crecimiento de fibroblastos , miembros de la familia más grande de ligandos de factores de crecimiento, que comprende 22 miembros. [ 1 ] [ 2 ]

El empalme alternativo natural de cuatro genes del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) da como resultado la producción de más de 48 isoformas diferentes de FGFR. [ 3 ] Estas isoformas varían en sus propiedades de unión a ligandos y dominios quinasa; sin embargo, todas comparten la región extracelular común compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulinas (Ig) (D1-D3), y por lo tanto pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas . [ 4 ]

Los tres dominios similares a inmunoglobulinas (Ig) —D1, D2 y D3— presentan una secuencia de aminoácidos ácidos ("la caja ácida") entre D1 y D2. [ 5 ] Esta "caja ácida" puede participar en la regulación de la unión de FGF al FGFR. Los dominios similares a inmunoglobulinas D2 y D3 son suficientes para la unión de FGF. Cada receptor puede ser activado por varios FGF. En muchos casos, los propios FGF también pueden activar más de un receptor (es decir, FGF1 , que se une a los siete FGFR principales [ 6 ] ). Sin embargo, FGF7 solo puede activar FGFR2b, [ 3 ] y recientemente se demostró que FGF18 activa FGFR3. [ 7 ]

También se ha identificado un gen para una quinta proteína FGFR, FGFR5 . A diferencia de las FGFR 1-4, carece de un dominio tirosina quinasa citoplasmático y de una isoforma, FGFR5γ, y solo contiene los dominios extracelulares D1 y D2. [ 8 ] Se sabe que las FGFR se dimerizan como heterodímeros y homodímeros.

Genes

Hasta el momento, se han identificado cinco receptores FGFR de membrana distintos en vertebrados , y todos ellos pertenecen a la superfamilia de la tirosina quinasa (FGFR1 a FGFR4).

Como objetivo farmacológico

La vía de señalización FGF/FGFR está implicada en diversos tipos de cáncer. [ 9 ]

Existen inhibidores no selectivos de FGFR que actúan sobre todas las proteínas FGFR1-4 y otras, y algunos inhibidores selectivos de FGFR para algunas o todas las proteínas FGFR1-4. [ 10 ] Entre los inhibidores selectivos de FGFR se incluyen AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 y PD173074. [ 10 ]

Referencias

  1. ↑ Ornitz DM, Itoh N (2001). "Factores de crecimiento de fibroblastos" . Genome Biology . 2 (3) REVIEWS3005. doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . PMC 138918. PMID 11276432 .  
  2. ↑ Belov AA, Mohammadi M (junio de 2013). "Mecanismos moleculares de la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos en fisiología y patología" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (6) a015958. doi : 10.1101/cshperspect.a015958 . PMC 3660835. PMID 23732477 .  
  3. 1 2 Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (septiembre de 2006). "La N-glicosilación del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos regula la unión del ligando y del correceptor de heparán sulfato" . The Journal of Biological Chemistry . 281 (37): 27178–89 . doi : 10.1074/jbc.M601248200 . PMID 16829530 . 
  4. ↑ Coutts JC, Gallagher JT (diciembre de 1995). "Receptores para factores de crecimiento de fibroblastos". Inmunología y biología celular . 73 (6): 584– 9. doi : 10.1038/icb.1995.92 . PMID 8713482 . 
  5. ↑ Kalinina J, Dutta K, Ilghari D, Beenken A, Goetz R, Eliseenkova AV, et al. (enero de 2012). "La región de caja ácida de empalme alternativo desempeña un papel clave en la autoinhibición del receptor FGF" . Structure . 20 (1): 77– 88. doi : 10.1016/j.str.2011.10.022 . PMC 3378326. PMID 22244757 .   
  6. ↑ Ornitz DM, Xu J, Colvin JS, McEwen DG, MacArthur CA, Coulier F, et al. (junio de 1996). "Especificidad del receptor de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (25): 15292– 7. doi : 10.1074/jbc.271.25.15292 . PMID 8663044 .  
  7. ↑ Davidson D, Blanc A, Filion D, Wang H, Plut P, ​​Pfeffer G, et al. (mayo de 2005). "El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 18 señaliza a través del receptor FGF 3 para promover la condrogénesis" . The Journal of Biological Chemistry . 280 (21): 20509– 15. doi : 10.1074/jbc.M410148200 . PMID 15781473 .  
  8. ↑ Sleeman M, Fraser J, McDonald M, Yuan S, White D, Grandison P, et al. (junio de 2001). "Identificación de un nuevo receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR5". Gene . 271 (2): 171– 82. doi : 10.1016/S0378-1119(01)00518-2 . PMID 11418238 .  
  9. ↑ Porta R, Borea R, Coelho A, Khan S, Araújo A, Reclusa P, et al. (mayo de 2017). "FGFR, un objetivo prometedor para el tratamiento farmacológico en el cáncer: biología molecular y nuevos fármacos" (PDF) . Critical Reviews in Oncology/Hematology . 113 : 256–267 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.02.018 . hdl : 10447/238074 . PMID 28427515 .  
  10. 1 2 Chae YK, Ranganath K, Hammerman PS, Vaklavas C, Mohindra N, Kalyan A, et al. (febrero de 2017). "Inhibición de la vía del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR): panorama actual y barreras para la aplicación clínica" . Oncotarget . 8 (9): 16052– 16074. doi : 10.18632/oncotarget.14109 . PMC 5362545. PMID 28030802 .   
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre síndromes de craneosinostosis relacionados con FGFR
  • Señalización de FGF (con referencias)