SBML

El lenguaje de marcado de biología de sistemas ( SBML ) es un formato de representación, basado en XML , para comunicar y almacenar modelos computacionales de procesos biológicos. ^[1] Es un estándar libre y abierto con un amplio soporte de software y una comunidad de usuarios y desarrolladores. SBML puede representar muchas clases diferentes de fenómenos biológicos , incluidas redes metabólicas , vías de señalización celular , redes reguladoras , enfermedades infecciosas y muchas otras. ^{[2] [3] [4]} Se ha propuesto como un estándar para representar modelos computacionales en biología de sistemas en la actualidad. ^[4]

A finales de 1999 y principios de 2000, con financiación de la Japan Science and Technology Corporation (JST), Hiroaki Kitano y John C. Doyle reunieron un pequeño equipo de investigadores para trabajar en el desarrollo de una mejor infraestructura de software para el modelado computacional en biología de sistemas . Hamid Bolouri era el líder del equipo de desarrollo, que estaba formado por Andrew Finney, Herbert Sauro y Michael Hucka. ^[5] Bolouri identificó la necesidad de un marco que permitiera la interoperabilidad y el intercambio entre los diferentes sistemas de software de simulación para biología que existían a finales de los años 90, y organizó un taller informal en diciembre de 1999 en el Instituto de Tecnología de California para discutir el asunto. En ese taller estuvieron presentes los grupos responsables del desarrollo de DBSolve, E-Cell, Gepasi, Jarnac, StochSim y The Virtual Cell. Por otra parte, a principios de 1999, algunos miembros de estos grupos también habían discutido la creación de un formato de archivo portátil para modelos de redes metabólicas en el grupo BioThermoKinetics (BTK). ^{[6] [7]} Los mismos grupos que asistieron al primer taller de Caltech se reunieron nuevamente el 28 y 29 de abril de 2000, en la primera de una serie de reuniones recién creada llamada Taller sobre plataformas de software para biología de sistemas . ^[8] Quedó claro durante el segundo taller que se necesitaba un formato de representación de modelos común para permitir el intercambio de modelos entre herramientas de software como parte de cualquier marco de interoperabilidad funcional, y los asistentes al taller decidieron que el formato debería codificarse en XML .

El equipo ERATO de Caltech desarrolló una propuesta para este formato basado en XML y circuló el borrador de la definición entre los asistentes del 2º Taller sobre Plataformas de Software para Biología de Sistemas en agosto de 2000. Este borrador fue objeto de un extenso debate en listas de correo y durante el 2º Taller sobre Plataformas de Software para Biología de Sistemas, ^[9] celebrado en Tokio , Japón, en noviembre de 2000 como taller satélite de la conferencia ICSB 2000. Después de más revisiones, debates e implementaciones de software, el equipo de Caltech emitió una especificación para SBML Nivel 1, Versión 1 en marzo de 2001.

El nivel 2 de SBML fue concebido en el 5.º Taller sobre plataformas de software para biología de sistemas, celebrado en julio de 2002 en la Universidad de Hertfordshire , Reino Unido. ^[10] En ese momento, había mucha más gente involucrada que el grupo original de colaboradores de SBML y la evolución continua de SBML se convirtió en un esfuerzo comunitario más grande, con muchas herramientas nuevas que se habían mejorado para dar soporte a SBML. Los participantes del taller de 2002 decidieron colectivamente revisar la forma de SBML en el nivel 2. El primer borrador de la especificación de la versión 1 del nivel 2 se publicó en agosto de 2002, y el conjunto final de características se finalizó en mayo de 2003 en el 7.º Taller sobre plataformas de software para biología de sistemas en Ft. Lauderdale , Florida.

La siguiente iteración de SBML tomó dos años en parte porque los desarrolladores de software solicitaron tiempo para absorber y comprender el SBML Nivel 2, más grande y complejo. El inevitable descubrimiento de limitaciones y errores condujo al desarrollo de SBML Nivel 2 Versión 2, publicada en septiembre de 2006. En ese momento, el equipo de editores de SBML (que concilian las propuestas de cambios y escriben un documento de especificación final coherente) había cambiado y ahora estaba formado por Andrew Finney, Michael Hucka y Nicolas Le Novère.

La versión 3 del nivel 2 de SBML se publicó en 2007 después de innumerables contribuciones y debates con la comunidad SBML. En 2007 también se eligieron dos editores SBML más como parte de la introducción de la organización moderna de editores SBML en el contexto del proceso de desarrollo de SBML.

La versión 4 del nivel 2 del SBML se publicó en 2008 después de que se solicitaran ciertos cambios en el nivel 2 por demanda popular. (Por ejemplo, una votación electrónica de la comunidad SBML a fines de 2007 indicó que una mayoría prefería no requerir una consistencia estricta de las unidades antes de que un modelo SBML se considere válido). La versión 4 se finalizó después de la reunión del Foro SBML celebrada en Gotemburgo , Suecia, como un taller satélite de ICSB 2008 en el otoño de 2008. ^[11]

La versión 1 básica de SBML nivel 3 se publicó en su forma final en 2010, después de un prolongado debate y revisión por parte de los editores de SBML y la comunidad de SBML. Contiene numerosos cambios significativos en la sintaxis y las construcciones con respecto a la versión 4 de nivel 2, pero también representa una nueva base modular para la expansión continua de las características y capacidades de SBML en el futuro.

La versión 5 de SBML Nivel 2 se publicó en 2015. Esta revisión incluyó una serie de cambios textuales (pero no estructurales) en respuesta a los comentarios de los usuarios, abordando así la lista de erratas recopiladas durante muchos años para la especificación de SBML Nivel 2 Versión 4. Además, la versión 5 introdujo una función para usar anotaciones anidadas dentro del formato de anotación de SBML (un formato de anotación que se basa en un subconjunto de RDF ).

A veces se supone incorrectamente que el SBML está limitado en su alcance solo a los modelos de redes bioquímicas porque las publicaciones originales y el software inicial se centraban en este dominio. En realidad, aunque las características centrales del SBML están orientadas a representar procesos similares a reacciones químicas que actúan sobre entidades, este mismo formalismo sirve análogamente para muchos otros tipos de procesos; además, el SBML tiene características del lenguaje que respaldan la expresión directa de fórmulas matemáticas y eventos discontinuos separados de los procesos de reacción, lo que permite que el SBML represente mucho más que solo reacciones bioquímicas. La evidencia de la capacidad del SBML para usarse para algo más que meras descripciones de la bioquímica se puede ver en la variedad de modelos disponibles en BioModels Database .

SBML tiene tres propósitos principales:

• permitir el uso de múltiples herramientas de software sin tener que reescribir los modelos para que se ajusten al formato de archivo idiosincrásico de cada herramienta;
• permitir que los modelos se compartan y publiquen en un formato que otros investigadores puedan utilizar incluso cuando trabajan con diferentes entornos de software;
• garantizar la supervivencia de los modelos más allá de la vida útil del software utilizado para crearlos.

SBML no es un intento de definir un lenguaje universal para modelos cuantitativos. El propósito de SBML es servir como una lengua franca , un formato de intercambio utilizado por diferentes herramientas de software actuales para comunicar los aspectos esenciales de un modelo computacional. ^[12]

SBML puede codificar modelos que consisten en entidades (llamadas especies en SBML) sobre las que actúan procesos (llamados reacciones ). Un principio importante es que los modelos se descomponen en elementos constituyentes etiquetados explícitamente, cuyo conjunto se asemeja a una interpretación detallada de ecuaciones de reacción química (si el modelo usa reacciones) junto con ecuaciones explícitas opcionales (de nuevo, si el modelo las usa); la representación SBML deliberadamente no convierte el modelo directamente en un conjunto de ecuaciones diferenciales u otra interpretación específica del modelo. Esta descomposición explícita, independiente del marco de modelado, facilita que una herramienta de software interprete el modelo y traduzca la forma SBML a cualquier forma interna que la herramienta realmente use.

Un paquete de software puede leer una descripción de un modelo SBML y traducirla a su propio formato interno para el análisis del modelo. Por ejemplo, un paquete podría proporcionar la capacidad de simular el modelo mediante la construcción de ecuaciones diferenciales y luego realizar una integración numérica temporal en las ecuaciones para explorar el comportamiento dinámico del modelo. O, alternativamente, un paquete podría construir una representación estocástica discreta del modelo y utilizar un método de simulación de Monte Carlo como el algoritmo de Gillespie .

SBML permite representar modelos de complejidad arbitraria. Cada tipo de componente de un modelo se describe utilizando un tipo específico de estructura de datos que organiza la información relevante. Las estructuras de datos determinan cómo se codifica el modelo resultante en XML.

Además de los elementos anteriores, otra característica importante de SBML es que cada entidad puede tener anotaciones legibles por máquina adjuntas. Estas anotaciones se pueden utilizar para expresar relaciones entre las entidades de un modelo determinado y las entidades de recursos externos, como bases de datos. Un buen ejemplo del valor de esto se encuentra en la base de datos BioModels, donde cada modelo está anotado y vinculado a recursos de datos relevantes, como publicaciones, bases de datos de compuestos y vías, vocabularios controlados y más. Con las anotaciones, un modelo se convierte en algo más que una simple interpretación de un constructo matemático: se convierte en un marco semánticamente enriquecido para comunicar conocimientos. ^{[13] [14]}

SBML se define en niveles : especificaciones compatibles con versiones posteriores que agregan características y poder expresivo. Las herramientas de software que no necesitan o no pueden admitir la complejidad de los niveles superiores pueden seguir utilizando niveles inferiores; las herramientas que pueden leer niveles superiores tienen la seguridad de que también podrán interpretar los modelos definidos en los niveles inferiores. Por lo tanto, los niveles nuevos no reemplazan a los anteriores. Sin embargo, cada nivel puede tener múltiples versiones dentro de él, y las versiones nuevas de un nivel reemplazan las versiones anteriores de ese mismo nivel.

Actualmente hay tres niveles de SBML definidos. Las versiones actuales dentro de esos niveles son las siguientes:

• Versión 2 de nivel 3, para la que se publicó la especificación final de la versión 2 el 26 de abril de 2019
• Nivel 2 Versión 5 Lanzamiento 1
• Nivel 1 Versión 2

La infraestructura de software de código abierto como libSBML y JSBML permite a los desarrolladores soportar todos los niveles de SBML en su software con un mínimo esfuerzo.

El equipo de SBML mantiene un sistema de seguimiento de problemas públicos en el que los lectores pueden informar errores u otros problemas en los documentos de especificaciones de SBML. Los problemas informados se incluyen en la lista de erratas oficiales asociada con cada versión de especificación. Las listas de erratas están documentadas en la página de Especificaciones de SBML.org.

El desarrollo de SBML Nivel 3 se ha llevado a cabo de manera modular. La especificación básica es un formato completo que se puede utilizar de forma independiente. Se pueden agregar paquetes de Nivel 3 adicionales a esta especificación básica para proporcionar funciones adicionales y opcionales.

El paquete de composición de modelos jerárquicos, conocido como " comp ", se lanzó en noviembre de 2012. Este paquete proporciona la capacidad de incluir modelos como submodelos dentro de otro modelo. El objetivo es respaldar la capacidad de los modeladores y las herramientas de software para hacer cosas como (1) descomponer modelos más grandes en modelos más pequeños, como una forma de gestionar la complejidad; (2) incorporar múltiples instancias de un modelo dado dentro de uno o más modelos envolventes, para evitar la duplicación literal de elementos repetidos; y (3) crear bibliotecas de modelos probados y reutilizables, de manera similar a lo que se hace en el desarrollo de software y otros campos de ingeniería. La especificación fue la culminación de años de discusión por parte de una gran cantidad de personas.

El paquete Flux Balance Constraints (apodado " fbc ") se lanzó por primera vez en febrero de 2013. Se introdujeron revisiones de importación como parte de la versión 2, ^[15] lanzada en septiembre de 2015. El paquete " fbc " proporciona soporte para el modelado basado en restricciones, ^[16] utilizado con frecuencia para analizar y estudiar redes biológicas tanto a pequeña como a gran escala. ^[17] Este paquete SBML hace uso de componentes estándar de la especificación central SBML Nivel 3, incluidas especies y reacciones, y los extiende con atributos y estructuras adicionales para permitir que los modeladores definan cosas como límites de flujo y funciones de optimización.

El paquete de Modelos Cualitativos o " qual " para SBML Nivel 3 fue lanzado en mayo de 2013. Este paquete soporta la representación de modelos donde falta un conocimiento profundo de las reacciones bioquímicas y su cinética y se debe utilizar un enfoque cualitativo. Ejemplos de fenómenos que han sido modelados de esta manera incluyen redes reguladoras de genes ^[18] y vías de señalización ^[19] , basando la estructura del modelo en la definición de gráficos reguladores o de influencia. La definición y uso de algunos componentes de esta clase de modelos difieren de la forma en que las especies y reacciones son definidas y utilizadas en los modelos SBML centrales . Por ejemplo, los modelos cualitativos típicamente asocian niveles discretos de actividades con grupos de entidades; en consecuencia, los procesos que los involucran no pueden ser descritos como reacciones per se, sino más bien como transiciones entre estados. Estos sistemas pueden ser vistos como sistemas reactivos cuya dinámica está representada por medio de gráficos de transición de estado (u otras estructuras de Kripke ^[20] ) en los que los nodos son los estados alcanzables y los bordes son las transiciones de estado.

El paquete de diseño SBML se originó como un conjunto de convenciones de anotación utilizables en SBML Nivel 2. Se presentó en el Foro SBML en St. Louis en 2004. ^[21] Ralph Gauges escribió la especificación ^[22] y proporcionó una implementación que fue ampliamente utilizada. Esta definición original se reformuló como un paquete SBML Nivel 3 y se publicó una especificación formalmente en agosto de 2013.

El paquete de diseño SBML de nivel 3 proporciona una especificación sobre cómo representar una red de reacción en forma gráfica. Por lo tanto, se adapta mejor a la tarea que el uso de un dibujo o gráfico arbitrario. El paquete SBML de nivel 3 solo se ocupa de la información necesaria para definir la posición y otros aspectos del diseño de un gráfico; los detalles adicionales necesarios para completar el gráfico (es decir, cómo se deben representar los aspectos visuales) son competencia del paquete SBML de nivel 3 independiente llamado Rendering (apodado " render "). A partir de noviembre de 2015, está disponible un borrador de especificación para el paquete " render ", pero aún no se ha finalizado oficialmente. ^[23]

El desarrollo de paquetes SBML de nivel 3 se lleva a cabo de manera que se revisen las especificaciones y se intenten implementar durante el proceso de desarrollo. Una vez que una especificación es estable y hay dos implementaciones que la respaldan, el paquete se considera aceptado. Todos los paquetes detallados anteriormente han alcanzado la etapa de aceptación. La siguiente tabla ofrece un breve resumen de los paquetes que se encuentran actualmente en la fase de desarrollo.

Una definición de modelo en los niveles 2 y 3 de SBML consta de listas de uno o más de los siguientes componentes:

• Definición de función : Una función matemática con nombre que puede usarse en el resto de un modelo.
• Definición de unidad : una definición con nombre de una nueva unidad de medida o una redefinición de una unidad predeterminada de SBML existente. Las unidades con nombre se pueden utilizar en la expresión de cantidades en un modelo.
• Tipo de compartimento (solo en SBML Nivel 2): ​​Un tipo de ubicación donde pueden ubicarse entidades reactivas, como sustancias químicas.
• Tipo de especie (solo en SBML Nivel 2): ​​un tipo de entidad que puede participar en reacciones. Algunos ejemplos de tipos de especie incluyen iones como Ca ²⁺ , moléculas como glucosa o ATP, sitios de unión en una proteína y más.
• Compartimento : Un recipiente bien agitado de un tipo particular y de tamaño finito donde se pueden ubicar especies. Un modelo puede contener múltiples compartimentos del mismo tipo. Cada especie en un modelo debe ubicarse en un compartimento.
• Especie : Un conjunto de entidades del mismo tipo de especie ubicadas en un compartimento específico .
• Parámetro : una cantidad con un nombre simbólico. En SBML, el término parámetro se utiliza en un sentido genérico para referirse a cantidades con nombre, independientemente de si son constantes o variables en un modelo.
• Asignación inicial : expresión matemática que se utiliza para determinar las condiciones iniciales de un modelo. Este tipo de estructura solo se puede utilizar para definir cómo se puede calcular el valor de una variable a partir de otros valores y variables al comienzo del tiempo simulado.
• Regla : expresión matemática que se utiliza en combinación con las ecuaciones diferenciales construidas en base al conjunto de reacciones de un modelo. Puede utilizarse para definir cómo se puede calcular el valor de una variable a partir de otras variables o para definir la tasa de cambio de una variable. El conjunto de reglas de un modelo se puede utilizar con las ecuaciones de velocidad de reacción para determinar el comportamiento del modelo con respecto al tiempo. El conjunto de reglas limita el modelo durante toda la duración del tiempo simulado.
• Restricción : expresión matemática que define una restricción sobre los valores de las variables del modelo. La restricción se aplica en todos los instantes del tiempo simulado. El conjunto de restricciones del modelo no debe utilizarse para determinar el comportamiento del modelo con respecto al tiempo.
• Reacción : Un enunciado que describe algún proceso de transformación, transporte o unión que puede cambiar la cantidad de una o más especies. Por ejemplo, una reacción puede describir cómo ciertas entidades (reactivos) se transforman en otras entidades (productos). Las reacciones tienen expresiones de velocidad cinética asociadas que describen la rapidez con la que se producen.
• Evento : Una declaración que describe un cambio instantáneo y discontinuo en un conjunto de variables de cualquier tipo (concentración de especies, tamaño del compartimento o valor de un parámetro) cuando se cumple una condición desencadenante.

SBML es principalmente un formato para el intercambio de modelos de biología de sistemas entre herramientas de modelado de software o para archivar modelos en repositorios como BiGG, BioModels o JWS Online. Dado que SBML está codificado en XML y, en particular, utiliza MathML para representar matemáticas, el formato no es legible para humanos. Como resultado, otros grupos han desarrollado formatos legibles para humanos que se pueden convertir a SBML y desde SBML.

SBML Shorthand es una especificación y una herramienta Python asociada para interconvertir SBML y la notación abreviada. El formato fue desarrollado por el grupo de biología de sistemas de Newcastle, Reino Unido, en algún momento antes de 2006. ^[24] Su objetivo era permitir a los modeladores crear modelos más rápidamente sin tener que escribir XML sin formato ni utilizar herramientas GUI. Se proporcionan dos herramientas Python, mod2sbml.py y sbml2mod.py. Se requiere el paquete libSBML para Python para ayudar en la conversión. Actualmente, SBML Shorthand es compatible con SBML Nivel 3, versión 1.

El siguiente código es un ejemplo de la abreviatura SBML que se utiliza para describir el simple mecanismo enzima-sustrato.

@compartimentos 
 célula = 1 
@especie 
 célula : Sustrato = 10 
 célula : Enzima = 5 
 célula : Complejo = 0 
 célula : Producto = 0 
@parámetros 
 k1 = 1 
 k1r = 2 
@reacciones 
@rr = Unión 
 Sustrato + Enzima  ->  Complejo 
 k1 * Sustrato * Enzima - k1r * Complejo 
@r = Conversión 
 Complejo  ->  Producto  +  Enzima 
 kcat * Complejo  :  kcat = 3

Antimony se basa en un DSL anterior implementado en la aplicación de modelado Jarnac. ^[25] Esta, a su vez, se basó en la aplicación de modelado SCAMP ^[26] que en última instancia se inspiró en el lenguaje DSL desarrollado por David Garfinkel para el simulador BIOSIM. ^[27]

Al igual que SBML-shorthand, Antimony proporciona una representación de texto simplificada de SBML. Utiliza un mínimo de caracteres de puntuación que hacen que el texto sea más fácil de leer y comprender. También permite a los usuarios agregar comentarios. Antimony se implementa utilizando C/C++ ^[28] y Bison como analizador gramatical. Sin embargo, la distribución también incluye enlaces de Python que se pueden instalar utilizando pip para facilitar su uso desde Python. También está disponible a través del paquete Tellurium. ^[29] Más recientemente, se ha generado una versión de JavaScript/WASM ^[30] que permite utilizar el lenguaje Antimony en la web. La herramienta de sitio web makesbml utiliza la versión de Javascript. ^[31] Antimony admite SBML Nivel 3, versión 2. Antimony también admite los siguientes paquetes SBML: Composición del modelo jerárquico, Restricciones de equilibrio de flujo y Distribuciones.

El siguiente ejemplo ilustra el uso del antimonio para describir un modelo cinético enzimático simple:

  enlace : Sustrato + Enzima -> Complejo ; k1 * Sustrato * Enzima - k1r * Complejo ; Conversión : Complejo -> Producto + Enzima ; kcat * Complejo ;           
          

  // Inicializaciones de especies 
Sustrato = 10 ; Enzima = 5 ; Complejo = 0 ; Producto = 0 ;    
    
    
    

  // Inicializaciones de variables 
k1 = 1 ; k1r = 2 ; kcat = 3 ;    
    
    

A febrero de 2020, casi 300 sistemas de software anunciaban su compatibilidad con SBML. Hay una lista actualizada disponible en la Guía de software SBML, alojada en SBML.org.

SBML ha sido y sigue siendo desarrollado por la comunidad de personas que crean plataformas de software para biología de sistemas, a través de listas de discusión activas por correo electrónico y talleres bianuales. Las reuniones suelen celebrarse en conjunto con otras conferencias de biología, especialmente la Conferencia Internacional sobre Biología de Sistemas (ICSB). El esfuerzo de la comunidad está coordinado por un consejo editorial electo compuesto por cinco miembros. Cada editor es elegido por un período de 3 años no renovable.

Herramientas como un validador de modelos en línea, así como bibliotecas de código abierto para incorporar SBML en software programado en C , C++ , Java , Python , Mathematica , MATLAB y otros lenguajes, son desarrolladas en parte por el equipo SBML y en parte por la comunidad SBML más amplia. ^[32]

SBML es un tipo MIME oficial de IETF , especificado por RFC 3823. ^[33]

• Base de datos de BioModelos
• BioPAX
• Celda ML
• ENFERMEDAD
• MIRIAM
• Ontología de la biología de sistemas
• Notación gráfica de la biología de sistemas

• Página de inicio de SBML
• Presentaciones y carteles relacionados con SBML de Nature Precedings
• Modelado computacional en redes de biología