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IGFBP3

La proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 , también conocida como IGFBP-3 , es una proteína codificada en humanos por el gen IGFBP3 . IGFBP-3 es una ...

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La proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 , también conocida como IGFBP-3 , es una proteína codificada en humanos por el gen IGFBP3 . IGFBP-3 es una de las seis proteínas de unión a IGF ( IGFBP-1 a IGFBP-6 ) que poseen estructuras altamente conservadas y se unen a los factores de crecimiento similares a la insulina IGF-1 e IGF-2 con alta afinidad. IGFBP-7 , a veces incluida en esta familia, no comparte ni las características estructurales conservadas ni la alta afinidad por IGF. En cambio, IGFBP-7 se une a IGF1R , lo que bloquea la unión de IGF-1 e IGF-2 , provocando apoptosis. [ 5 ]

Gene

El gen IGFBP3 (o IBP3), ubicado en el cromosoma 7 humano, está organizado en cuatro exones codificantes de proteínas con un quinto exón en la región 3' no traducida. [ 6 ] Se encuentra adyacente al gen IGFBP1 en orientación cola con cola, separado por 20 kb. [ 7 ]

Distribución tisular

El ARNm de IGFBP-3 se expresa en todos los tejidos examinados, observándose la mayor expresión en riñón, estómago, placenta, útero e hígado de rata. [ 8 ] El ARNm de IGFBP-3 del hígado de rata se encuentra en células no parenquimatosas, incluido el endotelio sinusoidal, pero no en los hepatocitos . [ 9 ] En contraste, los hepatocitos humanos sí expresan IGFBP-3. [ 10 ]

Estructura

La proteína codificada incluye un péptido señal de 27 residuos seguido de la proteína madura de 264 residuos. IGFBP-3 comparte con las otras cinco IGFBP de alta afinidad una estructura de 3 dominios: [ 11 ]

  1. Un dominio N-terminal conservado que contiene una región rica en cisteína (12 residuos de cisteína) con múltiples enlaces disulfuro intradominio , un motivo IGFBP (GCGCCXXC), el sitio principal de unión de IGF.
  2. Un dominio central o de enlace altamente variable (solo un 15% de conservación entre las IGFBP).
  3. Un dominio C-terminal conservado que contiene residuos de unión a IGF secundarios, una región rica en cisteína (6 residuos de cisteína), un motivo básico de 18 residuos que se une a la heparina , la subunidad lábil al ácido (ALS) y una secuencia de localización nuclear .

El dominio de enlace es el sitio de la mayoría de las modificaciones postraduccionales , que incluyen glicosilación , fosforilación y proteólisis limitada . Mediante análisis electroforético, la IGFBP-3 aparece como un doblete, debido a la ocupación de dos o tres de sus sitios de N-glicosilación por carbohidratos. Tras una privación prolongada de glucosa, puede observarse IGFBP-3 hipoglicosilada.

Se sabe que muchas proteasas escinden la IGFBP-3 en sitios únicos del dominio de enlace, y en la circulación de mujeres embarazadas, la IGFBP-3 se proteoliza por completo, pero aún es capaz de transportar cantidades normales de IGF-1 e IGF-2. La capacidad de unión parece conservarse después de la proteólisis debido a una interacción cooperativa entre los dos fragmentos proteolizados, que juntos mantienen un sitio de unión de IGF activo. [ 12 ]

Función

La IGFBP-3 fue aislada, caracterizada y cuantificada por primera vez en plasma humano en 1986. [ 13 ] [ 14 ] Tiene funciones bien documentadas en la circulación, en el medio extracelular y dentro de las células. Es la principal proteína transportadora de IGF en el torrente sanguíneo, donde transporta los factores de crecimiento predominantemente en complejos estables que contienen la proteína de unión, ya sea IGF-1 o IGF-2, y una tercera proteína llamada subunidad lábil al ácido o ALS.

Se cree que para que los IGF lleguen a los tejidos desde el torrente sanguíneo, los complejos circulantes se disocian parcialmente, posiblemente gracias a una proteólisis limitada de IGFBP-3. La relación IGF-1/IGFBP-3 se ha utilizado a veces como un índice de la biodisponibilidad de IGF en la circulación humana, pero esto ignora la unión de IGF-1 a otras IGFBP (por lo que la relación se ve afectada por las concentraciones de las seis IGFBP) y el hecho de que IGF-2, que es tres veces más abundante que IGF-1 en el torrente sanguíneo de los adultos, ocupa la mayoría de los sitios de unión en la IGFBP-3 circulante.

Dentro de los tejidos, IGFBP-3 puede unirse a IGF-1 e IGF-2 liberados por muchos tipos de células y bloquear su acceso al receptor de IGF-1 ( IGF1R ), que es activado por ambos IGF. IGFBP-3 también interactúa con proteínas de la superficie celular, afectando la señalización celular desde fuera de la célula o después de la internalización, y también entra en el núcleo celular donde se une a receptores hormonales nucleares y otros ligandos. Los altos niveles de IGFBP-3 dentro de los tumores se asocian con una mayor gravedad del cáncer (o peor pronóstico) para algunos cánceres, pero con una menor gravedad o mejor pronóstico para otros. No se han reportado casos de deleción del gen IGFBP3 en humanos, pero los ratones que carecen del gen muestran un crecimiento casi normal.

IGFBP-3 ejerce efectos antiproliferativos en muchos tipos celulares al bloquear la capacidad de IGF-1 e IGF-2 para activar el IGF1R (que estimula la proliferación celular). Por ejemplo, en las células epiteliales esofágicas , la respuesta a la estimulación por IGF-1 es suprimida por IGFBP-3 secretada y restaurada cuando IGFBP-3 es regulada negativamente por el factor de crecimiento epidérmico . [ 15 ] IGFBP-3 también puede inhibir la función celular por mecanismos que son independientes de los efectos sobre la señalización de IGF1R, incluso en células que carecen completamente de IGF1R. [ 16 ] Los efectos independientes de IGF (o IGF1R) se estudian comúnmente utilizando formas mutantes de IGFBP-3 con afinidad de unión a IGF disminuida. Así, la apoptosis inducida por IGFBP-3 en células precursoras de condrocitos en diferenciación se observa igualmente con un mutante de IGFBP-3 que no se une a IGF, lo que demuestra que el mecanismo no implica la unión a IGF. [ 17 ] La inhibición del crecimiento independiente de IGF1R por IGFBP-3 puede implicar la inducción de proteínas proapoptóticas como Bax y Bad [ 18 ] y puede estar mediada por ceramidas (lípidos proapoptóticos ) , [ 19 ] o potenciar la acción de la ceramida [ 20 ] La interacción de IGFBP-3 con los receptores de hormonas nucleares también puede conducir a la inhibición de la proliferación celular.

A diferencia de los efectos típicos de inhibición del crecimiento de IGFBP-3, también se ha observado la estimulación de la proliferación celular por parte de IGFBP-3. Esto puede ocurrir potenciando la proliferación estimulada por IGF [ 21 ] o en ausencia de IGF-1. En células endoteliales y células epiteliales mamarias, se ha demostrado que el efecto estimulador de IGFBP-3 implica la activación de la enzima esfingosina quinasa y la generación del lípido bioactivo esfingosina-1-fosfato , que promueve el crecimiento mediante la transactivación del receptor EGFR. [ 19 ] [ 22 ]

Regulación

Los niveles de IGFBP-3 en suero humano, al igual que los de IGF-1, dependen de la hormona del crecimiento (GH); por ejemplo, el IGFBP-3 sérico está aumentado en la acromegalia y bajo en niños con deficiencia de GH. Sin embargo, la expresión del gen IGFBP-3 en el hígado humano es independiente de la GH. [ 14 ] [ 23 ] Debido a que se estabiliza en el suero humano al formar complejos con IGF-1 y ALS, que son ambos dependientes de la GH, el IGFBP-3 sérico también parece estar regulado por la GH. Su producción por algunos tejidos no hepáticos también puede estar regulada directamente por la GH. Los inmunoensayos para IGFBP-3 sérico se utilizan a menudo como parte del diagnóstico de la deficiencia de GH infantil.

El polimorfismo de IGFBP3 más estudiado , en el nucleótido 202 de la región promotora, está significativamente asociado con los niveles circulantes de IGFBP-3, aunque el mecanismo no está claro. [ 24 ] En algunos estudios, el IGFBP-3 circulante también parece estar regulado nutricionalmente, aunque esto puede no observarse a nivel de ARNm. Se ha identificado IGFBP-3 en linfa humana, aspirado de pezón, leche, líquido amniótico, líquido folicular, plasma seminal, orina, dializado peritoneal, líquido sinovial , líquido lagrimal y líquido cefalorraquídeo, además del suero.

Muchos factores aumentan la producción de IGFBP-3 por las células, incluyendo el factor de crecimiento transformante-β (TGFβ), el factor de necrosis tumoral-α, la vitamina D, el ácido retinoico, el IGF-1 y estímulos como la quimioterapia que activan el supresor tumoral p53. [ 25 ] El estrógeno inhibe la producción de IGFBP-3, y sus niveles tisulares son más bajos en los cánceres de mama con receptores de estrógeno (RE) positivos que en los cánceres con RE negativos.

Importancia clínica

Cáncer

Según experimentos de crecimiento celular, modelos de cáncer en animales y estudios epidemiológicos , parece que IGFBP-3 funciona como un gen supresor de tumores de baja penetrancia . [ 11 ]

La desregulación de IGFBP-3 se ha implicado en muchos cánceres. [ 26 ] La disminución de su expresión tisular por hipermetilación del promotor en algunos cánceres, como el hepatoma [ 27 ] y el cáncer de pulmón de células no pequeñas [ 28 ] puede estar asociada con un mal pronóstico para el paciente. Sin embargo, en consonancia con las funciones duales inhibitorias y estimuladoras de IGFBP-3 observadas en cultivos celulares, existen otros tipos de cáncer, como el cáncer de mama, [ 29 ] [ 30 ] el cáncer de páncreas, [ 31 ] y el carcinoma de células renales de células claras [ 32 ] en los que la alta expresión tisular de IGFBP-3 se ha vinculado con características de mal pronóstico o un mal resultado para el paciente. Los mecanismos que regulan estos efectos contrastantes de IGFBP-3 in vivo no se comprenden bien.

Dado que la IGFBP-3 es abundante en el torrente sanguíneo de adultos sanos (típicamente 2–4  mg/L) y se estabiliza en gran medida mediante la formación de complejos con IGF y ALS, es improbable que la IGFBP-3 derivada de tumores tenga una gran influencia en los niveles circulantes. Se han realizado muchos estudios que vinculan los niveles circulantes de IGFBP-3 con la presencia o el riesgo de diversos cánceres, o con los resultados de los pacientes. [ 26 ] pero a menudo no se han obtenido conclusiones inequívocas. Por ejemplo, los niveles plasmáticos elevados de IGFBP-3 se asociaron con un menor riesgo prospectivo de cáncer colorrectal en mujeres. [ 33 ] pero en un estudio que incluyó a hombres y mujeres, el riesgo de cáncer de colon se asoció positivamente con la IGFBP-3 plasmática, mientras que no hubo una asociación significativa para el cáncer de recto. [ 34 ] Una gran revisión sistemática concluyó que los niveles circulantes de IGFBP-3 mostraron una asociación modesta con un mayor riesgo de varios cánceres, pero los resultados varían según la localización. [ 35 ]

Los niveles de la proteína IGFBP-3 disminuyen durante la progresión del cáncer de próstata desde la enfermedad benigna a la metastásica [ 36 ] , aunque la producción de la proteína no cesa por completo. Las células cancerosas de la próstata siguen produciendo IGFBP-3 (en menor cantidad) y la secretan al medio circundante. Sin embargo, en lugar de la proteína funcional completa, se observa que la IGFBP-3 está fragmentada [ 37 ] . Esto disminuye la afinidad de unión del IGF a la IGFBP-3, lo que hace que los factores de crecimiento tengan mayor probabilidad de unirse al IGF1R y promover la supervivencia celular.

Septicemia

IGFBP-3 ha sido implicado en la regulación del crecimiento celular, la respuesta inmune y la integridad endotelial. En pacientes con sepsis, los niveles séricos reducidos de IGFBP-3 se han asociado con una mayor mortalidad y una mayor inmunosupresión. Un estudio prospectivo de 2025 en 139 pacientes con sepsis confirmada microbiológicamente encontró que las concentraciones basales de IGFBP-3 por debajo de 10,64 pg/mL se asociaron de forma independiente con una mayor mortalidad a los 30 días (28% frente a 10%) y al año (69% frente a 35%) en comparación con los pacientes con niveles más altos. [ 38 ] Estos pacientes también exhibieron recuentos de linfocitos más bajos, niveles elevados de interleucina-6 e infecciones polimicrobianas más frecuentes, lo que sugiere un fenotipo caracterizado por inmunosupresión y disfunción de la barrera intestinal. IGFBP-3 tuvo un área bajo la curva ROC (AUROC) de 0,70 para predecir la mortalidad a 1 año, superando a otros biomarcadores como PCR, procalcitonina, IL-6 y lactato. [ 38 ] [ 39 ] Cuando se agregó a modelos clínicos que incluyen edad y puntuación SOFA, IGFBP-3 mejoró significativamente la precisión pronóstica hasta 365 días. Los estudios preclínicos respaldan sus funciones inmunomoduladoras y antiapoptóticas, y se están investigando estrategias terapéuticas dirigidas al eje IGF-1/IGFBP-3. [ 40 ] [ 41 ]

Interacciones

Los principales ligandos de IGFBP-3 en la circulación son IGF-1 e IGF-2, y la subunidad lábil al ácido (ALS). [ 42 ] También se sabe que las proteínas séricas transferrina , [ 43 ] fibronectina , [ 44 ] y plasminógeno [ 45 ] se unen a IGFBP-3. En el entorno celular y tisular se han descrito muchas otras interacciones (véase la tabla). Dos proteínas de la superficie celular no relacionadas han sido designadas como receptores de IGFBP-3: la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad ( LRP1 ), también conocida como receptor de alfa-2-macroglobulina o receptor de TGFβ tipo V [ 46 ] y la proteína transmembrana TMEM219 . [ 47 ] Se cree que ambas median efectos antiproliferativos. También se han descrito interacciones funcionales con el receptor de EGF y el sistema de receptores de TGFβ tipo I/tipo II , y otras proteínas de la superficie celular, como los proteoglicanos, también se unen a IGFBP-3. IGFBP-3 puede entrar en las células mediante endocitosis mediada por clatrina y por caveolina. [ 48 ] posiblemente con la participación del receptor de transferrina. [ 49 ]

IGFBP-3 ingresa al núcleo celular mediante un mecanismo que no se comprende completamente, pero que implica su unión a importina-β . [ 50 ] Dentro del núcleo, puede modular la actividad del receptor de hormonas nucleares mediante la unión directa al receptor de retinoides X , al receptor de ácido retinoico , [ 51 ] al receptor de vitamina D , [ 52 ] a PPARγ , [ 53 ] y a nur77 , [ 54 ] IGFBP-3 también interactúa con la proteína quinasa dependiente de ADN dentro del núcleo para promover la reparación del daño del ADN. [ 55 ]

Se ha demostrado que IGFBP3 interactúa con:

Véase también

Notas

Referencias

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