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Genómica

La genómica es un campo interdisciplinario de la biología molecular que se centra en la estructura, función, evolución, mapeo y edición de genomas . Un genoma es el conjunto com...

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La genómica es un campo interdisciplinario de la biología molecular que se centra en la estructura, función, evolución, mapeo y edición de genomas . Un genoma es el conjunto completo de ADN de un organismo , incluyendo todos sus genes, así como su configuración estructural tridimensional jerárquica. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] A diferencia de la genética , que se refiere al estudio de genes individuales y sus funciones en la herencia, la genómica apunta a la caracterización y cuantificación colectiva de todos los genes de un organismo, sus interrelaciones e influencia en el organismo. [ 4 ] Los genes pueden dirigir la producción de proteínas con la ayuda de enzimas y moléculas mensajeras. A su vez, las proteínas forman estructuras corporales como órganos y tejidos, además de controlar reacciones químicas y transportar señales entre células. La genómica también implica la secuenciación y el análisis de genomas mediante el uso de secuenciación de ADN de alto rendimiento y bioinformática para ensamblar y analizar la función y la estructura de genomas completos. [ 5 ] [ 6 ] Los avances en genómica han desencadenado una revolución en la investigación basada en el descubrimiento y la biología de sistemas para facilitar la comprensión incluso de los sistemas biológicos más complejos, como el cerebro. [ 7 ]

El campo también incluye estudios de fenómenos intragenómicos (dentro del genoma) como la epistasis (efecto de un gen sobre otro), la pleiotropía (un gen que afecta a más de un rasgo), la heterosis (vigor híbrido) y otras interacciones entre loci y alelos dentro del genoma. [ 8 ]

Historia

Etimología

Del griego ΓΕΝ [ 9 ] gen , "gen" (gamma, epsilon, nu, epsilon) que significa "llegar a ser, crear, creación, nacimiento", y variantes posteriores: genealogía, génesis, genética, génico, genoma, genotipo, género, etc. Si bien la palabra genoma (del alemán Genom , atribuido a Hans Winkler ) se usaba en inglés ya en 1926, [ 10 ] el término genómica fue acuñado por Tom Roderick, un genetista del Laboratorio Jackson ( Bar Harbor, Maine ), mientras tomaba cervezas con James E. Womack , Tom Shows y Stephen O'Brien en una reunión celebrada en Maryland sobre el mapeo del genoma humano en 1986. [ 11 ] Primero como el nombre de una nueva revista y luego como una disciplina científica completamente nueva. [ 12 ]

Primeros esfuerzos de secuenciación

Tras la confirmación de Rosalind Franklin de la estructura helicoidal del ADN, [ 13 ] la publicación de James D. Watson y Francis Crick de la estructura del ADN en 1953 y la publicación de Fred Sanger de la secuencia de aminoácidos de la insulina en 1955, la secuenciación de ácidos nucleicos se convirtió en un objetivo principal de los primeros biólogos moleculares . [ 14 ] En 1964, Robert W. Holley y sus colegas publicaron la primera secuencia de ácido nucleico jamás determinada, la secuencia de ribonucleótidos del ARN de transferencia de alanina . [ 15 ] [ 16 ] Ampliando este trabajo, Marshall Nirenberg y Philip Leder revelaron la naturaleza de triplete del código genético y pudieron determinar las secuencias de 54 de los 64 codones en sus experimentos. [ 17 ] En 1972, Walter Fiers y su equipo en el Laboratorio de Biología Molecular de la Universidad de Gante ( Gante , Bélgica ) fueron los primeros en determinar la secuencia de un gen: el gen de la proteína de la cápside del bacteriófago MS2 . [ 18 ] El grupo de Fiers amplió su trabajo sobre la proteína de la cápside del MS2, determinando la secuencia completa de nucleótidos del ARN del bacteriófago MS2 (cuyo genoma codifica solo cuatro genes en 3569 pares de bases [ pb ] ) y del virus simio 40 en 1976 y 1978, respectivamente. [ 19 ] [ 20 ]

Tecnología de secuenciación de ADN desarrollada

Frederick Sanger
Walter Gilbert
Frederick Sanger y Walter Gilbert compartieron la mitad del Premio Nobel de Química de 1980 por desarrollar de forma independiente métodos para la secuenciación del ADN.

Además de su trabajo fundamental sobre la secuencia de aminoácidos de la insulina, Frederick Sanger y sus colegas desempeñaron un papel clave en el desarrollo de técnicas de secuenciación de ADN que permitieron el establecimiento de proyectos integrales de secuenciación del genoma. [ 8 ] En 1975, él y Alan Coulson publicaron un procedimiento de secuenciación que utilizaba ADN polimerasa con nucleótidos radiomarcados, al que denominó técnica Plus and Minus . [ 21 ] [ 22 ] Este procedimiento implicaba dos métodos estrechamente relacionados que generaban oligonucleótidos cortos con extremos 3' definidos. Estos podían fraccionarse mediante electroforesis en gel de poliacrilamida (denominada electroforesis en gel de poliacrilamida) y visualizarse mediante autorradiografía. El procedimiento podía secuenciar hasta 80 nucleótidos de una sola vez y representó una gran mejora, pero aún era muy laborioso. No obstante, en 1977 su grupo logró secuenciar la mayor parte de los 5386 nucleótidos del bacteriófago monocatenario φX174 , completando así el primer genoma basado en ADN completamente secuenciado. [ 23 ] El perfeccionamiento del método Plus y Minus dio como resultado la terminación de cadena, o método Sanger (véase más abajo ), que formó la base de las técnicas de secuenciación de ADN, mapeo del genoma, almacenamiento de datos y análisis bioinformático más ampliamente utilizadas en el siguiente cuarto de siglo de investigación. [ 24 ] [ 25 ] En el mismo año, Walter Gilbert y Allan Maxam de la Universidad de Harvard desarrollaron independientemente el método Maxam-Gilbert (también conocido como método químico ) de secuenciación de ADN, que implica la escisión preferencial del ADN en bases conocidas, un método menos eficiente. [ 26 ] [ 27 ] Por su trabajo pionero en la secuenciación de ácidos nucleicos, Gilbert y Sanger compartieron la mitad del Premio Nobel de Química de 1980 con Paul Berg ( ADN recombinante ).

genomas completos

La llegada de estas tecnologías dio como resultado una rápida intensificación en el alcance y la velocidad de finalización de los proyectos de secuenciación del genoma . La primera secuencia completa del genoma de un orgánulo eucariota , la mitocondria humana (16.568 pb, aproximadamente 16,6 kb [ kilobases ] ), se informó en 1981, [ 28 ] y los primeros genomas de cloroplastos siguieron en 1986. [ 29 ] [ 30 ] En 1992, se secuenció el primer cromosoma eucariota , el cromosoma III de la levadura de cerveza Saccharomyces cerevisiae (315 kb). [ 31 ] El primer organismo de vida libre que se secuenció fue Haemophilus influenzae (1,8 Mb [ megabases ] ) en 1995. [ 32 ] Al año siguiente, un consorcio de investigadores de laboratorios de Norteamérica , Europa y Japón anunció la finalización de la primera secuencia genómica completa de un eucariota, S. cerevisiae (12,1 Mb), y desde entonces los genomas se han seguido secuenciando a un ritmo de crecimiento exponencial. [ 33 ] A octubre de 2011 , las secuencias completas están disponibles para: 2719 virus , 1115 arqueas y bacterias , y 36 eucariotas , de los cuales aproximadamente la mitad son hongos . [ 34 ] [ 35 ]

Gráfico en forma de "palo de hockey" que muestra el crecimiento exponencial de las bases de datos públicas de secuencias.
El número de proyectos genómicos ha aumentado a medida que las mejoras tecnológicas siguen reduciendo el coste de la secuenciación. (A) Crecimiento exponencial de las bases de datos de secuencias genómicas desde 1995. (B) Coste en dólares estadounidenses (USD) para secuenciar un millón de bases. (C) Coste en USD para secuenciar un genoma de 3000 Mb (tamaño humano) en escala logarítmica.

La mayoría de los microorganismos cuyos genomas han sido completamente secuenciados son patógenos problemáticos , como Haemophilus influenzae , lo que ha resultado en un marcado sesgo en su distribución filogenética en comparación con la amplitud de la diversidad microbiana. [ 36 ] [ 37 ] De las otras especies secuenciadas, la mayoría fueron elegidas porque eran organismos modelo bien estudiados o prometían convertirse en buenos modelos. La levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) ha sido durante mucho tiempo un importante organismo modelo para la célula eucariota , mientras que la mosca de la fruta Drosophila melanogaster ha sido una herramienta muy importante (en particular en la genética premolecular temprana ). El gusano Caenorhabditis elegans es un modelo simple de uso frecuente para organismos multicelulares . El pez cebra Brachydanio rerio se utiliza para muchos estudios de desarrollo a nivel molecular, y la planta Arabidopsis thaliana es un organismo modelo para plantas con flores. El pez globo japonés ( Takifugu rubripes ) y el pez globo verde moteado ( Tetraodon nigroviridis ) son interesantes debido a sus genomas pequeños y compactos, que contienen muy poco ADN no codificante en comparación con la mayoría de las especies. [ 38 ] [ 39 ] Los mamíferos perro ( Canis familiaris ), [ 40 ] rata parda ( Rattus norvegicus ), ratón ( Mus musculus ) y chimpancé ( Pan troglodytes ) son todos animales modelo importantes en la investigación médica. [ 27 ]

Un borrador preliminar del genoma humano fue completado por el Proyecto Genoma Humano a principios de 2001, generando gran expectación. [ 41 ] Este proyecto, finalizado en 2003, secuenció el genoma completo de una persona específica, y en 2007 esta secuencia fue declarada "terminada" (menos de un error en 20 000 bases y todos los cromosomas ensamblados). [ 41 ] En los años posteriores, se han secuenciado los genomas de muchos otros individuos, en parte bajo los auspicios del Proyecto 1000 Genomas , que anunció la secuenciación de 1092 genomas en octubre de 2012. [ 42 ] La finalización de este proyecto fue posible gracias al desarrollo de tecnologías de secuenciación mucho más eficientes y requirió el compromiso de importantes recursos bioinformáticos de una gran colaboración internacional. [ 43 ] El análisis continuo de los datos genómicos humanos tiene profundas repercusiones políticas y sociales para las sociedades humanas. [ 44 ]

La revolución "ómica"

Esquema general que muestra las relaciones del genoma , transcriptoma , proteoma y metaboloma ( lipidoma ).

El neologismo en inglés «ómica» se refiere informalmente a un campo de estudio en biología que termina en «-ómica» , como genómica, proteómica o metabolómica . El sufijo relacionado «-oma» se usa para referirse a los objetos de estudio de dichos campos, como el genoma , el proteoma o el metaboloma ( lipidoma ), respectivamente. El sufijo «-oma», tal como se usa en biología molecular, se refiere a una totalidad de algún tipo; de manera similar, «ómica» ha llegado a referirse en general al estudio de grandes y completos conjuntos de datos biológicos. Si bien el aumento en el uso del término ha llevado a algunos científicos ( Jonathan Eisen , entre otros [ 45 ] ) a afirmar que se ha sobrevalorado [ 46 ] , refleja el cambio de orientación hacia el análisis cuantitativo de la colección completa o casi completa de todos los constituyentes de un sistema. [ 47 ] En el estudio de las simbiosis , por ejemplo, los investigadores que antes se limitaban al estudio de un solo producto génico ahora pueden comparar simultáneamente el conjunto total de varios tipos de moléculas biológicas. [ 48 ] [ 49 ]

Análisis del genoma

Una vez seleccionado un organismo, los proyectos genómicos constan de tres componentes: la secuenciación del ADN, el ensamblaje de esa secuencia para crear una representación del cromosoma original y la anotación y el análisis de esa representación. [ 8 ]

Descripción general de un proyecto genómico. Primero, se debe seleccionar el genoma, lo cual implica varios factores, incluyendo el costo y la relevancia. Segundo, la secuencia se genera y ensambla en un centro de secuenciación específico (como BGI o DOE JGI ). Tercero, la secuencia del genoma se anota en varios niveles: ADN, proteínas, vías génicas o de forma comparativa.

Secuenciación

Históricamente, la secuenciación se realizaba en centros de secuenciación , instalaciones centralizadas (que abarcan desde grandes instituciones independientes como el Joint Genome Institute, que secuencia decenas de terabases al año, hasta centros locales de biología molecular) que contienen laboratorios de investigación con la costosa instrumentación y el soporte técnico necesarios. Sin embargo, a medida que la tecnología de secuenciación continúa mejorando, una nueva generación de secuenciadores de sobremesa eficaces y de respuesta rápida se ha puesto al alcance del laboratorio académico promedio. [ 50 ] [ 51 ] En general, los enfoques de secuenciación del genoma se dividen en dos grandes categorías: secuenciación de escopeta y secuenciación de alto rendimiento (o de próxima generación ). [ 8 ]

secuenciación de escopeta

Un analizador genético ABI PRISM 3100. Estos secuenciadores capilares automatizaron los primeros esfuerzos de secuenciación genómica a gran escala.

La secuenciación de escopeta es un método de secuenciación diseñado para el análisis de secuencias de ADN de más de 1000 pares de bases, incluyendo cromosomas completos. [ 52 ] Su nombre se debe a la analogía con el patrón de disparo cuasi aleatorio y de rápida expansión de una escopeta . Dado que la secuenciación por electroforesis en gel solo se puede utilizar para secuencias relativamente cortas (de 100 a 1000 pares de bases), las secuencias de ADN más largas deben dividirse en pequeños segmentos aleatorios que luego se secuencian para obtener lecturas . Se obtienen múltiples lecturas superpuestas para el ADN objetivo mediante varias rondas de esta fragmentación y secuenciación. Los programas informáticos utilizan los extremos superpuestos de diferentes lecturas para ensamblarlas en una secuencia continua. [ 52 ] [ 53 ] La secuenciación de escopeta es un proceso de muestreo aleatorio que requiere sobremuestreo para asegurar que un nucleótido dado esté representado en la secuencia reconstruida; el número promedio de lecturas con las que se sobremuestrea un genoma se denomina cobertura . [ 54 ]

Durante gran parte de su historia, la tecnología subyacente a la secuenciación de escopeta fue el método clásico de terminación de cadena o " método Sanger ", que se basa en la incorporación selectiva de dideoxinucleótidos terminadores de cadena por la ADN polimerasa durante la replicación de ADN in vitro . [ 23 ] [ 55 ] Recientemente, la secuenciación de escopeta ha sido suplantada por métodos de secuenciación de alto rendimiento , especialmente para análisis genómicos automatizados a gran escala . Sin embargo, el método Sanger sigue siendo ampliamente utilizado, principalmente para proyectos de menor escala y para obtener lecturas de secuencias de ADN contiguas especialmente largas (>500 nucleótidos). [ 56 ] Los métodos de terminación de cadena requieren una plantilla de ADN monocatenario, un cebador de ADN , una ADN polimerasa , desoxinucleótidos trifosfato normales (dNTP) y nucleótidos modificados (dideoxiNTP) que terminan la elongación de la cadena de ADN. Estos nucleótidos terminadores de cadena carecen de un grupo 3'- OH necesario para la formación de un enlace fosfodiéster entre dos nucleótidos, lo que provoca que la ADN polimerasa detenga la extensión del ADN cuando se incorpora un ddNTP. Los ddNTP pueden marcarse radiactivamente o fluorescentemente para su detección en secuenciadores de ADN . [ 8 ] Normalmente, estas máquinas pueden secuenciar hasta 96 muestras de ADN en un solo lote (ejecución) en hasta 48 ejecuciones al día. [ 57 ]

Secuenciación de alto rendimiento

La alta demanda de secuenciación de bajo costo ha impulsado el desarrollo de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento que paralelizan el proceso de secuenciación, produciendo miles o millones de secuencias a la vez. [ 58 ] [ 59 ] La secuenciación de alto rendimiento tiene como objetivo reducir el costo de la secuenciación de ADN más allá de lo que es posible con los métodos estándar de terminación de tinte. En la secuenciación de ultra alto rendimiento, se pueden ejecutar en paralelo hasta 500 000 operaciones de secuenciación por síntesis. [ 60 ] [ 61 ]

Sistema Illumina Genome Analyzer II. Las tecnologías de Illumina han establecido el estándar para la secuenciación masivamente paralela de alto rendimiento. [ 50 ]

El método de secuenciación por tinción de Illumina se basa en terminadores de tinte reversibles y fue desarrollado en 1996 en el Instituto de Investigación Biomédica de Ginebra por Pascal Mayer y Laurent Farinelli. [ 62 ] En este método, las moléculas de ADN y los cebadores se fijan primero a un portaobjetos y se amplifican con polimerasa para que se formen colonias clonales locales, inicialmente denominadas "colonias de ADN". Para determinar la secuencia, se añaden cuatro tipos de bases de terminación reversibles (bases RT) y se eliminan los nucleótidos no incorporados mediante lavado. A diferencia de la pirosecuenciación, las cadenas de ADN se extienden un nucleótido a la vez y la adquisición de imágenes se puede realizar con retardo, lo que permite capturar matrices muy grandes de colonias de ADN mediante imágenes secuenciales tomadas con una sola cámara. El desacoplamiento de la reacción enzimática y la captura de imágenes permite un rendimiento óptimo y una capacidad de secuenciación teóricamente ilimitada; con una configuración óptima, el rendimiento final del instrumento depende únicamente de la tasa de conversión analógico-digital de la cámara. La cámara toma imágenes de los nucleótidos marcados con fluorescencia , luego el colorante junto con el bloqueador terminal 3' se eliminan químicamente del ADN, lo que permite el siguiente ciclo. [ 63 ]

Un enfoque alternativo, la secuenciación de semiconductores iónicos, se basa en la química estándar de replicación del ADN. Esta tecnología mide la liberación de un ion hidrógeno cada vez que se incorpora una base. Un micropocillo que contiene ADN molde se inunda con un solo nucleótido ; si el nucleótido es complementario a la cadena molde, se incorporará y se liberará un ion hidrógeno. Esta liberación activa un sensor de iones ISFET . Si hay un homopolímero presente en la secuencia molde, se incorporarán múltiples nucleótidos en un solo ciclo de inundación, y la señal eléctrica detectada será proporcionalmente mayor. [ 64 ]

Asamblea

Las lecturas superpuestas forman contigs; los contigs y los huecos de longitud conocida forman andamios.
Lecturas de extremos emparejados de datos de secuenciación de próxima generación mapeadas a un genoma de referencia.
Las múltiples secuencias de lectura fragmentadas deben ensamblarse en función de sus áreas superpuestas.

El ensamblaje de secuencias se refiere a la alineación y fusión de fragmentos de una secuencia de ADN mucho más larga para reconstruir la secuencia original. [ 8 ] Esto es necesario ya que la tecnología actual de secuenciación de ADN no puede leer genomas completos como una secuencia continua, sino que lee pequeños fragmentos de entre 20 y 1000 bases, dependiendo de la tecnología utilizada. Las tecnologías de secuenciación de tercera generación, como PacBio u Oxford Nanopore, generan rutinariamente lecturas de secuenciación de 10 a 100 kb de longitud; sin embargo, tienen una alta tasa de error de aproximadamente el 1 por ciento. [ 65 ] [ 66 ] Normalmente, los fragmentos cortos, llamados lecturas, resultan de la secuenciación de ADN genómico o de transcripciones de genes ( EST ). [ 8 ]

Enfoques de ensamblaje

El ensamblaje se puede clasificar en dos enfoques principales: ensamblaje de novo , para genomas que no son similares a ninguno secuenciado anteriormente, y ensamblaje comparativo, que utiliza la secuencia existente de un organismo estrechamente relacionado como referencia durante el ensamblaje. [ 54 ] En comparación con el ensamblaje comparativo, el ensamblaje de novo es computacionalmente difícil ( NP-difícil ), lo que lo hace menos favorable para las tecnologías NGS de lectura corta. Dentro del paradigma de ensamblaje de novo existen dos estrategias principales para el ensamblaje: estrategias de ruta euleriana y estrategias de superposición-diseño-consenso (OLC). Las estrategias OLC intentan crear una ruta hamiltoniana a través de un grafo de superposición, lo cual es un problema NP-difícil. Las estrategias de ruta euleriana son computacionalmente más manejables porque intentan encontrar una ruta euleriana a través de un grafo de De Bruijn. [ 54 ]

Refinamiento

Los genomas terminados se definen como aquellos que tienen una única secuencia contigua sin ambigüedades que representan cada replicón . [ 67 ]

Anotación

El ensamblaje de la secuencia de ADN por sí solo tiene poco valor sin un análisis adicional. [ 8 ] La anotación del genoma es el proceso de adjuntar información biológica a las secuencias y consta de tres pasos principales: [ 68 ]

  1. identificar porciones del genoma que no codifican proteínas
  2. identificar elementos en el genoma , un proceso llamado predicción de genes , y
  3. adjuntar información biológica a estos elementos.

Las herramientas de anotación automática intentan realizar estos pasos in silico , a diferencia de la anotación manual (también conocida como curación), que implica la experiencia humana y una posible verificación experimental. [ 69 ] Idealmente, estos enfoques coexisten y se complementan entre sí en el mismo flujo de anotación (véase también más abajo ).

Tradicionalmente, el nivel básico de anotación es usar BLAST para encontrar similitudes y luego anotar genomas basándose en homólogos. [ 8 ] Más recientemente, se agrega información adicional a la plataforma de anotación. La información adicional permite a los anotadores manuales deconvolucionar discrepancias entre genes que reciben la misma anotación. Algunas bases de datos usan información de contexto genómico, puntuaciones de similitud, datos experimentales e integraciones de otros recursos para proporcionar anotaciones genómicas a través de su enfoque de subsistemas. Otras bases de datos (por ejemplo, Ensembl ) se basan tanto en fuentes de datos curadas como en una variedad de herramientas de software en su canalización de anotación genómica automatizada. [ 70 ] La anotación estructural consiste en la identificación de elementos genómicos, principalmente ORF y su localización, o estructura del gen. La anotación funcional consiste en adjuntar información biológica a elementos genómicos.

Pipelines y bases de datos de secuenciación

La necesidad de reproducibilidad y gestión eficiente de la gran cantidad de datos asociados a los proyectos genómicos implica que las plataformas computacionales tienen aplicaciones importantes en genómica. [ 71 ]

Áreas de investigación

Genómica funcional

La genómica funcional es un campo de la biología molecular que busca aprovechar la gran cantidad de datos generados por proyectos genómicos (como la secuenciación del genoma ) para describir las funciones e interacciones de genes y proteínas . Se centra en aspectos dinámicos como la transcripción , la traducción y las interacciones proteína-proteína , en contraposición a los aspectos estáticos de la información genómica, como la secuencia o la estructura del ADN . La genómica funcional intenta responder preguntas sobre la función del ADN a nivel de genes, ARNm y proteínas. Una característica clave de los estudios de genómica funcional es su enfoque a escala genómica, que generalmente implica métodos de alto rendimiento en lugar del enfoque tradicional de análisis gen por gen.

Una rama importante de la genómica sigue centrada en la secuenciación de los genomas de diversos organismos, pero el conocimiento de genomas completos ha dado lugar al campo de la genómica funcional , que se ocupa principalmente de los patrones de expresión génica en diversas condiciones. Las herramientas más importantes en este ámbito son los microarrays y la bioinformática .

Genómica estructural

Un ejemplo de estructura proteica determinada por el Centro de Genómica Estructural del Medio Oeste.

La genómica estructural busca describir la estructura tridimensional de cada proteína codificada por un genoma dado . [ 72 ] [ 73 ] Este enfoque basado en el genoma permite un método de alto rendimiento para la determinación de la estructura mediante una combinación de enfoques experimentales y de modelado . La principal diferencia entre la genómica estructural y la predicción estructural tradicional es que la genómica estructural intenta determinar la estructura de cada proteína codificada por el genoma, en lugar de centrarse en una proteína en particular. Con secuencias genómicas completas disponibles, la predicción de la estructura se puede realizar más rápidamente a través de una combinación de enfoques experimentales y de modelado, especialmente porque la disponibilidad de un gran número de genomas secuenciados y estructuras de proteínas previamente resueltas permite a los científicos modelar la estructura de las proteínas a partir de las estructuras de homólogos previamente resueltos. La genómica estructural implica adoptar un gran número de enfoques para la determinación de la estructura, incluidos métodos experimentales que utilizan secuencias genómicas o enfoques basados ​​en el modelado basados ​​en la homología de secuencia o estructural con una proteína de estructura conocida o basados ​​en principios químicos y físicos para una proteína sin homología con ninguna estructura conocida. A diferencia de la biología estructural tradicional , la determinación de la estructura de una proteína mediante un estudio de genómica estructural suele (aunque no siempre) preceder a cualquier conocimiento sobre su función. Esto plantea nuevos desafíos en la bioinformática estructural , como la determinación de la función de una proteína a partir de su estructura tridimensional . [ 74 ]

Epigenómica

La epigenómica es el estudio del conjunto completo de modificaciones epigenéticas en el material genético de una célula, conocido como epigenoma . [ 75 ] Las modificaciones epigenéticas son modificaciones reversibles en el ADN o las histonas de una célula que afectan la expresión génica sin alterar la secuencia de ADN (Russell 2010 p.  475). Dos de las modificaciones epigenéticas mejor caracterizadas son la metilación del ADN y la modificación de las histonas . [ 76 ] Las modificaciones epigenéticas desempeñan un papel importante en la expresión y regulación génica, y están involucradas en numerosos procesos celulares como la diferenciación/desarrollo [ 77 ] y la tumorigénesis . [ 75 ] El estudio de la epigenética a nivel global ha sido posible solo recientemente gracias a la adaptación de ensayos genómicos de alto rendimiento. [ 78 ]

Metagenómica

La secuenciación ambiental aleatoria (ESS) es una técnica clave en metagenómica. (A) Muestreo del hábitat; (B) filtrado de partículas, generalmente por tamaño; (C) lisis y extracción de ADN; (D) clonación y construcción de bibliotecas; (E) secuenciación de los clones; (F) ensamblaje de secuencias en contigs y andamios.

La metagenómica es el estudio de los metagenomas , material genético recuperado directamente de muestras ambientales . Este amplio campo también puede denominarse genómica ambiental, ecogenómica o genómica de comunidades. Mientras que la microbiología tradicional y la secuenciación del genoma microbiano se basan en cultivos clonales , la secuenciación genética ambiental temprana clonaba genes específicos (a menudo el gen del ARNr 16S ) para producir un perfil de diversidad en una muestra natural. Este trabajo reveló que la gran mayoría de la biodiversidad microbiana había pasado desapercibida con los métodos basados ​​en el cultivo . [ 79 ] Estudios recientes utilizan la secuenciación Sanger "shotgun" o la pirosecuenciación masivamente paralela para obtener muestras prácticamente imparciales de todos los genes de todos los miembros de las comunidades muestreadas. [ 80 ] Debido a su capacidad para revelar la diversidad previamente oculta de la vida microscópica, la metagenómica ofrece una perspectiva poderosa para observar el mundo microbiano que tiene el potencial de revolucionar la comprensión de todo el mundo vivo. [ 81 ] [ 82 ]

Sistemas modelo

Virus y bacteriófagos

Los bacteriófagos han desempeñado y siguen desempeñando un papel fundamental en la genética bacteriana y la biología molecular . Históricamente, se utilizaron para definir la estructura y la regulación génica. Además, el primer genoma secuenciado fue el de un bacteriófago . Sin embargo, la investigación sobre bacteriófagos no lideró la revolución genómica, claramente dominada por la genómica bacteriana. Solo muy recientemente el estudio de los genomas de bacteriófagos ha cobrado relevancia, permitiendo a los investigadores comprender los mecanismos subyacentes a la evolución de los fagos . Las secuencias genómicas de bacteriófagos se pueden obtener mediante la secuenciación directa de bacteriófagos aislados, pero también se pueden derivar como parte de genomas microbianos. El análisis de genomas bacterianos ha demostrado que una cantidad sustancial de ADN microbiano consiste en secuencias de profagos y elementos similares a profagos. [ 83 ] Una minería detallada de bases de datos de estas secuencias ofrece información sobre el papel de los profagos en la configuración del genoma bacteriano: En general, este método verificó muchos grupos de bacteriófagos conocidos, lo que lo convierte en una herramienta útil para predecir las relaciones de los profagos a partir de genomas bacterianos. [ 84 ] [ 85 ]

Cianobacterias

Actualmente se dispone de la secuencia genómica completa de 24 cianobacterias . Quince de ellas provienen del medio marino: seis cepas de Prochlorococcus , siete cepas marinas de Synechococcus , Trichodesmium erythraeum IMS101 y Crocosphaera watsonii WH8501 . Diversos estudios han demostrado la eficacia de estas secuencias para inferir características ecológicas y fisiológicas importantes de las cianobacterias marinas. Sin embargo, existen muchos más proyectos genómicos en curso, entre los que se incluyen aislamientos adicionales de Prochlorococcus y Synechococcus marinos , Acaryochloris y Prochloron , las cianobacterias filamentosas fijadoras de N₂ Nodularia spumigena , Lyngbya aestuarii y Lyngbya majuscula , así como bacteriófagos que infectan cianobacterias marinas. Por lo tanto, el creciente volumen de información genómica puede aprovecharse de forma más general para abordar problemas globales mediante un enfoque comparativo. Algunos ejemplos nuevos e interesantes de progreso en este campo son la identificación de genes para ARN reguladores, conocimientos sobre el origen evolutivo de la fotosíntesis o la estimación de la contribución de la transferencia horizontal de genes a los genomas que se han analizado. [ 86 ]

Aplicaciones

Cariograma esquemático de un ser humano, que ofrece una visión general simplificada del genoma humano. Se trata de una representación gráfica del cariotipo diploide humano idealizado, con bandas y subbandas anotadas . Muestra regiones oscuras y blancas en el bandeo G. Cada fila está alineada verticalmente a nivel del centrómero . Muestra 22 pares de cromosomas autosómicos homólogos , tanto las versiones femeninas (XX) como masculinas (XY) de los dos cromosomas sexuales , así como el genoma mitocondrial (en la parte inferior izquierda).

La genómica ha proporcionado aplicaciones en muchos campos, incluyendo la medicina , la biotecnología , la antropología y otras ciencias sociales . [ 44 ]

Medicina genómica

Las tecnologías genómicas de última generación permiten a los médicos e investigadores biomédicos aumentar drásticamente la cantidad de datos genómicos recopilados en grandes poblaciones de estudio. [ 87 ] Cuando se combinan con nuevos enfoques informáticos que integran muchos tipos de datos con datos genómicos en la investigación de enfermedades, esto permite a los investigadores comprender mejor las bases genéticas de la respuesta a los fármacos y las enfermedades. [ 88 ] [ 89 ]

Los primeros esfuerzos para aplicar el genoma a la medicina incluyen los de un equipo del Medical College of Wisconsin liderado por Howard Jacob, quien desarrolló las primeras herramientas para la interpretación médica tanto del exoma como del genoma humano completo en 2009 [ 90 ] [ 91 ] . Al mismo tiempo, un equipo de Stanford liderado por Euan Ashley también estaba desarrollando herramientas para la interpretación médica de genomas humanos. [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] El programa de investigación Genomes2People en el Brigham and Women's Hospital , el Broad Institute y la Facultad de Medicina de Harvard se estableció en 2012 para llevar a cabo investigación empírica en la traducción de la genómica a la salud. El Brigham and Women's Hospital abrió una Clínica de Genómica Preventiva en agosto de 2019, y el Massachusetts General Hospital hizo lo propio un mes después. [ 95 ] [ 96 ] El programa de investigación All of Us tiene como objetivo recopilar datos de secuencias genómicas de 1 millón de participantes para convertirse en un componente crítico de la plataforma de investigación de medicina de precisión [ 97 ] y la iniciativa UK Biobank ha estudiado a más de 500.000 individuos con datos genómicos y fenotípicos profundos. [ 98 ]

Biología sintética y bioingeniería

El crecimiento del conocimiento genómico ha permitido aplicaciones cada vez más sofisticadas de la biología sintética . [ 99 ] En 2010, investigadores del Instituto J. Craig Venter anunciaron la creación de una especie de bacteria parcialmente sintética , Mycoplasma laboratorium , derivada del genoma de Mycoplasma genitalium . [ 100 ]

Genómica de poblaciones y conservación

La genómica de poblaciones se ha desarrollado como un campo de investigación popular, donde se utilizan métodos de secuenciación genómica para realizar comparaciones a gran escala de secuencias de ADN entre poblaciones, más allá de los límites de los marcadores genéticos como los productos de PCR de corto alcance o los microsatélites utilizados tradicionalmente en genética de poblaciones . La genómica de poblaciones estudia los efectos en todo el genoma para mejorar nuestra comprensión de la microevolución y así poder conocer la historia filogenética y la demografía de una población. [ 101 ] Los métodos de genómica de poblaciones se utilizan en muchos campos diferentes, incluyendo la biología evolutiva , la ecología , la biogeografía , la biología de la conservación y la gestión pesquera . De manera similar, la genómica del paisaje se ha desarrollado a partir de la genética del paisaje para utilizar métodos genómicos para identificar relaciones entre patrones de variación ambiental y genética.

Los conservacionistas pueden utilizar la información recopilada mediante la secuenciación genómica para evaluar mejor los factores genéticos clave para la conservación de las especies, como la diversidad genética de una población o si un individuo es heterocigoto para un trastorno genético hereditario recesivo. [ 102 ] Al utilizar datos genómicos para evaluar los efectos de los procesos evolutivos y detectar patrones de variación en una población determinada, los conservacionistas pueden formular planes para ayudar a una especie determinada sin que queden tantas variables desconocidas como las que no se abordan con los enfoques genéticos estándar . [ 103 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Shibata T (octubre de 2012). " Genómica y patología del cáncer: todos juntos ahora" . Pathology International . 62 (10): 647– 659. doi : 10.1111/j.1440-1827.2012.02855.x . PMID 23005591. S2CID 27886018 .  
  • Roychowdhury S, Chinnaiyan AM (2016). "Traducción de genomas y transcriptomas del cáncer para la oncología de precisión" . CA. 66 ( 1): 75–88 . doi : 10.3322/caac.21329 . PMC 4713245. PMID 26528881 .  
  • Gladyshev VN, Zhang Y (2013). «Capítulo 16 Análisis genómico comparativo de los metalomas». En Banci L (ed.). Metalómica y la célula . Iones metálicos en ciencias de la vida. Vol.  12. Springer. doi : 10.1007/978-94-007-5561-10_16 (inactivo el 12 de julio de 2025). ISBN 978-94-007-5560-4.{{cite book}}: CS1 maint: DOI inactivo desde julio de 2025 ( enlace ) ISBN del libro electrónico 978-94-007-5561-1ISSN electrónico 1559-0836 - ISSN electrónico 1868-0402  
  • Revisión anual de genómica y genética humana. Archivada el 18 de enero de 2009 en Wayback Machine.
  • BMC Genomics : Una revista de BMC sobre genómica
  • Revista de genómica
  • Genomics.org : Un portal de genómica abierto y gratuito.
  • NHGRI : Instituto del genoma del gobierno estadounidense
  • Recursos microbianos integrales del JCVI
  • KoreaGenome.org : El primer genoma coreano publicado y su secuencia está disponible gratuitamente.
  • GenomicsNetwork : Analiza el desarrollo y el uso de la ciencia y las tecnologías de la genómica.
  • Instituto de Ciencias del Genoma : Investigación genómica.
  • MIT OpenCourseWare HST.512 Medicina Genómica . Un curso gratuito de autoaprendizaje sobre medicina genómica. Los recursos incluyen audioconferencias y apuntes seleccionados de las clases.
  • Explorador de hilos ENCODE. Enfoques de aprendizaje automático para la genómica. Nature (revista).
  • Mapa mundial de laboratorios de genómica
  • Genómica: Educación basada en la citación por naturaleza
  • Aprende todo sobre genética en línea.
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