Hispanopedia WikiLa inmunonómica es el estudio de la regulación del sistema inmunitario y su respuesta a los patógenos mediante enfoques genómicos . Con el auge de las tecnologías genómicas y proteómicas , los científicos han podido visualizar redes biológicas e inferir interrelaciones entre genes y/o proteínas; recientemente, estas tecnologías se han utilizado para comprender mejor cómo funciona el sistema inmunitario y cómo se regula. Dos tercios del genoma están activos en uno o más tipos de células inmunitarias y menos del 1 % de los genes se expresan exclusivamente en un tipo celular determinado. Por lo tanto, es fundamental descifrar los patrones de expresión de estos tipos de células inmunitarias en el contexto de una red, y no de forma individual, para caracterizar correctamente sus funciones y relacionarlas entre sí. [ 1 ] Los defectos del sistema inmunitario, como las enfermedades autoinmunes , la inmunodeficiencia y las neoplasias malignas, pueden beneficiarse de los conocimientos genómicos sobre los procesos patológicos. Por ejemplo, analizar la variación sistemática de la expresión génica puede relacionar estos patrones con enfermedades específicas y redes génicas importantes para las funciones inmunitarias. [ 2 ]
Tradicionalmente, los científicos que estudian el sistema inmunitario han tenido que buscar antígenos de forma individual e identificar la secuencia proteica de estos antígenos (« epítopos ») que estimularía una respuesta inmunitaria. Este procedimiento requería aislar los antígenos de células enteras, digerirlos en fragmentos más pequeños y probarlos frente a linfocitos T y B para observar sus respuestas. Estos enfoques clásicos solo permitían visualizar el sistema como una condición estática y requerían mucho tiempo y esfuerzo.
La inmunonómica ha facilitado este enfoque gracias a su capacidad para analizar el sistema inmunitario en su conjunto y caracterizarlo como un modelo dinámico. Ha revelado que algunas de las características más distintivas del sistema inmunitario son la continua motilidad, renovación y plasticidad de sus células constituyentes. Además, las tecnologías genómicas actuales, como los microarrays , permiten registrar la expresión génica del sistema inmunitario a lo largo del tiempo y rastrear las interacciones de los microorganismos con las células del sistema inmunitario innato . Los nuevos enfoques proteómicos, incluido el mapeo de epítopos de linfocitos T y B , también pueden acelerar el ritmo al que los científicos descubren las relaciones antígeno-anticuerpo.
Definición
El sistema inmunitario del huésped responde a la invasión de patógenos mediante una serie de respuestas específicas en las que participan numerosos componentes; entre ellos se incluyen anticuerpos , linfocitos T cooperadores , linfocitos T citotóxicos y muchos otros. Las células presentadoras de antígenos (CPA) son capaces de internalizar patógenos y mostrar un fragmento del antígeno —el epítopo— con complejos mayores de histocompatibilidad (CMH) en la superficie celular. La respuesta de los linfocitos T se inicia cuando estos reconocen los epítopos mostrados. Solo se necesitan secuencias peptídicas específicas de algunos antígenos patógenos para estimular las respuestas de los linfocitos T y B; es decir, no es necesaria la secuencia peptídica patógena completa para iniciar una respuesta inmunitaria. El « inmunoma » de un patógeno se describe mediante su conjunto de epítopos y puede definirse comparando secuencias genómicas y aplicando herramientas inmunoinformáticas. [ 3 ]
Historia
Ash Alizadeh y colaboradores fueron de los primeros en reconocer el potencial de los microarrays de ADNc para definir la expresión génica de las células inmunitarias. Su análisis estudió la expresión génica de los linfocitos B y T humanos durante la activación celular y/o la estimulación con citocinas , un tipo de molécula reguladora de la señalización. Se sabía que muchos de los genes activados en los linfocitos T estimulados participaban en la transición del ciclo celular G0/G1 o codificaban quimiocinas , moléculas de señalización implicadas en la respuesta inflamatoria. Este equipo también logró visualizar patrones temporales de expresión génica durante la mitogénesis de las células T. En los párrafos finales de su artículo fundamental, estos científicos afirman que «prácticamente todos los ámbitos de la investigación inmunológica se beneficiarán del análisis de la expresión génica mediante microarrays de ADNc», anunciando así el auge de la inmunómica.
Debido a las limitaciones de los microarrays disponibles y a que el genoma humano aún no estaba completo, este mismo grupo de investigadores se sintió motivado a crear un microarray especializado que se centrara en genes expresados preferentemente en un tipo celular determinado o que se supiera que eran funcionalmente importantes en un proceso biológico específico. Como resultado, Alizadeh y sus colegas diseñaron el microarray de ADNc "Lymphochip", que contenía 13 000 genes y estaba enriquecido con genes importantes para el sistema inmunitario. [ 4 ]
El artículo de Iyer et al. de 1999 fue otro que reveló la importancia de aplicar tecnologías genómicas a la investigación inmunológica. Aunque al inicio de su experimento no pretendían abordar ningún aspecto de la inmunidad, estos investigadores observaron que los perfiles de expresión de los fibroblastos estimulados por suero eran mucho más ricos de lo previsto y sugirieron un importante papel fisiológico de los fibroblastos en la cicatrización de heridas. Los genes inducidos por el suero se han asociado con procesos relevantes para la cicatrización de heridas, incluidos genes directamente implicados en la remodelación del coágulo y la matriz extracelular, así como genes que codifican proteínas de señalización para la inflamación, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos y la regeneración del tejido epitelial. Además, uno de los resultados más significativos de este análisis de expresión fue el descubrimiento de más de 200 genes previamente desconocidos cuya expresión se regulaba temporalmente durante la respuesta de los fibroblastos al suero. Estos resultados revelaron la importancia de considerar la respuesta inmune como un programa fisiológico colaborativo e impulsaron un estudio más profundo del sistema inmunitario como una red, y no solo como piezas individuales. [ 5 ]
En 2006, Moutaftsi et al. demostraron que las herramientas de mapeo de epítopos podían identificar con precisión los epítopos responsables del 95 % de la respuesta de las células T murinas al virus vaccinia . Mediante su trabajo, estos científicos introdujeron el ámbito interdisciplinario de la informática y la inmunología, empleando datos genómicos, proteómicos e inmunológicos. El notable éxito y la facilidad de este método animaron a los investigadores a definir el inmunoma de otros patógenos y a medir la amplitud y la superposición de los inmunomas de patógenos que dan lugar a la inmunidad. Además, sugirió otras aplicaciones en las que podrían utilizarse las herramientas de mapeo de epítopos, como la autoinmunidad, el trasplante y la inmunogenicidad . [ 6 ]
Tecnologías utilizadas
Microarrays inmunomáticos
Se han creado varios tipos de microarrays para observar específicamente la respuesta e interacciones del sistema inmunitario. Los microarrays de anticuerpos utilizan anticuerpos como sondas y antígenos como dianas. Se pueden usar para medir directamente las concentraciones de antígenos para las que las sondas de anticuerpos son específicas. Los microarrays de péptidos utilizan péptidos antigénicos como sondas y anticuerpos séricos como dianas. Estos se pueden usar para aplicaciones inmunomáticas funcionales para la comprensión de enfermedades autoinmunes y alergias, la definición de epítopos de células B, estudios de vacunas, ensayos de detección y análisis de la especificidad de anticuerpos. Los microarrays de MHC son el desarrollo más reciente en matrices inmunomáticas y utilizan complejos péptido-MHC y sus moléculas coestimuladoras como sondas y poblaciones de células T como dianas. Las células T unidas se activan y secretan citocinas, que son capturadas por anticuerpos de detección específicos. Este microarray puede mapear epítopos de células T restringidos por MHC. [ 7 ]
Lymphochip
El Lymphochip es un microarreglo de ADNc humano especializado, enriquecido con genes relacionados con la función inmunitaria y creado por Ash Alizadeh en la Universidad de Stanford . Se obtuvieron 17.853 clones de ADNc de tres fuentes. El primer conjunto de clones se seleccionó si las etiquetas de secuencia expresada (EST) identificadas eran únicas o estaban enriquecidas específicamente en bibliotecas de ADNc linfoide; estos representan aproximadamente el 80 % de los clones del Lymphochip. El segundo conjunto de clones se identificó durante el análisis de microarreglos de primera generación de respuestas inmunitarias. Finalmente, se utilizaron en el Lymphochip 3.183 genes que se sabe o se sospecha que desempeñan funciones en la función inmunitaria, la oncogénesis , la apoptosis , la proliferación celular o que son marcos de lectura abiertos de virus humanos patógenos. Se añaden nuevos genes con frecuencia.
Herramientas de mapeo de epítopos de células T y B
El mapeo de epítopos identifica los sitios de unión de los anticuerpos a sus antígenos diana. Anteriormente, los científicos debían aislar los antígenos, fragmentarlos y determinar cuáles de estos fragmentos estimulaban las respuestas de las células T y B para definir el epítopo de un anticuerpo. La inmunonómica aprovecha el poder de la bioinformática y ofrece algoritmos de mapeo que aceleran el descubrimiento de secuencias de epítopos. Estos algoritmos son relevantes para el diseño de vacunas y para la caracterización y modificación de las respuestas inmunitarias en el contexto de la autoinmunidad , la endocrinología , la alergia , el trasplante, el diagnóstico y la ingeniería de proteínas terapéuticas.
Los algoritmos de mapeo de epítopos de células T y B pueden predecir computacionalmente epítopos basándose en la secuencia genómica de patógenos, sin conocimiento previo de la estructura o función de una proteína. Se utiliza una serie de pasos para identificar epítopos:
- La comparación entre organismos virulentos y avirulentos permite identificar genes candidatos que codifican epítopos que desencadenan respuestas de células T, mediante la búsqueda de secuencias exclusivas de cepas virulentas. Además, las tecnologías de microarrays diferenciales pueden descubrir genes específicos del patógeno que se sobreexpresan durante la interacción con el huésped y que pueden ser relevantes para el análisis, ya que son cruciales para la función del patógeno.
- Las herramientas de inmunoinformática predicen regiones de estos genes candidatos que interactúan con las células T mediante el análisis de secuencias de proteínas derivadas del genoma de un patógeno.
- Estos péptidos predichos se sintetizan y se utilizan en pruebas in vitro contra células T. La detección de una respuesta inmune positiva puede sugerir que este péptido contiene un epítopo que estimula la respuesta inmune durante una infección o enfermedad natural. [ 8 ]
Herramientas de mapeo disponibles
- EpiMatrix
- TEPITOPE
- Multipredador
- Hilo MHC
- MHCRed
- NetMHC
- LpPep
- BIMAS
Tinción de tetrámeros mediante citometría de flujo
El principio rector de la citometría de flujo es que las células o partículas subcelulares marcadas con sondas fluorescentes se hacen pasar a través de un haz láser y se clasifican según la intensidad de la fluorescencia emitida por las células contenidas en las gotas. La tinción con tetrámeros del MHC mediante citometría de flujo identifica y aísla células T específicas en función de la especificidad de unión de sus receptores de superficie celular con complejos MHC-péptido marcados con fluorescencia. [ 9 ]
ELISPOT
ELISPOT es una versión modificada del inmunoensayo ELISA y es un método común para monitorizar las respuestas inmunitarias.
Contribuciones a la comprensión del sistema inmunitario
La inmunonómica ha tenido un impacto considerable en la comprensión del sistema inmunitario al revelar diferencias en los perfiles de expresión génica de los distintos tipos celulares, caracterizar la respuesta inmunitaria, dilucidar los linajes y las relaciones entre las células inmunitarias y establecer redes de regulación génica. Si bien la siguiente lista de contribuciones no es exhaustiva, pretende demostrar la amplia aplicación de la investigación inmunonómica y sus importantes repercusiones en la inmunología.
Activación y diferenciación de las células inmunitarias
anergia de los linfocitos B
Los microarrays han descubierto patrones de expresión génica que se correlacionan con la activación o anergia inducida por antígenos en linfocitos B. Las vías de anergia linfocitaria implican la inducción de algunas, pero no todas, las vías de señalización utilizadas durante la activación linfocitaria. Por ejemplo, las vías de las quinasas NFAT y MAPK/ERK se expresan en líneas celulares anérgicas (o “tolerantes”), mientras que las vías de las quinasas NF-κB y c-Jun N-terminal no lo hacen. De los 300 genes cuya expresión se alteró tras la estimulación antigénica de células B vírgenes, solo 8 de estos genes se regularon en células B tolerantes. La comprensión de estas vías de “tolerancia” tiene importantes implicaciones para el diseño de fármacos inmunosupresores. Estas firmas de expresión génica de las células B tolerantes podrían utilizarse durante las pruebas de fármacos para buscar compuestos que imiten los efectos funcionales de la tolerancia natural. [ 10 ]
Diferenciación de linfocitos
Los perfiles de expresión génica durante la diferenciación de linfocitos humanos han seguido a las células B maduras e ingenuas desde su estado de reposo, pasando por las reacciones del centro germinal , hasta la diferenciación terminal. Estos estudios han demostrado que las células B del centro germinal representan una etapa distinta en la diferenciación, ya que su perfil de expresión génica es diferente al de las células B periféricas activadas. Si bien ningún sistema de cultivo in vitro ha logrado inducir a las células B periféricas en reposo a adoptar un fenotipo completo de centro germinal, estos perfiles de expresión génica pueden utilizarse para medir el éxito de los cultivos in vitro en la imitación del estado del centro germinal durante su desarrollo. [ 11 ]
neoplasias linfoides
Aproximadamente 9 de cada 10 cánceres linfoides humanos se originan en células B. Patrones de expresión inmunológica distintos en un gran número de linfomas difusos de células grandes (LDCBG), la forma más común de linfoma no Hodgkin, han permitido identificar al menos dos subtipos diferentes en lo que antes se consideraba una sola enfermedad. Un subconjunto de estos LDCBG muestra un patrón de expresión génica similar al de las células B normales del centro germinal, lo que implica que la célula tumoral se originó a partir de una célula B del centro germinal. Otros estudios de neoplasias malignas de células B muestran que los linfomas foliculares comparten características de expresión con las células B del centro germinal, mientras que las células de la leucemia linfocítica crónica se asemejan a los linfocitos de sangre periférica en reposo. Además, la heterogeneidad en cada una de estas líneas celulares también sugiere que existen diferentes subtipos dentro de cada tipo de linfoma, tal como se ha demostrado en el LDCBG. Este conocimiento puede utilizarse para orientar a los pacientes hacia la terapia más adecuada. [ 12 ]
Respuesta inmune
Respuestas de los macrófagos a las bacterias
Los microarrays han analizado las respuestas globales de los macrófagos a diferentes microorganismos y han confirmado que estas respuestas mantienen y controlan los procesos inflamatorios, además de eliminar microorganismos. Estos estudios independientes han permitido describir mejor cómo los macrófagos atacan a diferentes microorganismos. Se observó una “respuesta transcripcional central” que induce 132 genes y reprime 59. Entre los genes inducidos se incluyen quimiocinas y citocinas proinflamatorias, y sus respectivos receptores. También se observó una “respuesta específica al patógeno”. [ 13 ]
Respuesta dendrítica al patógeno
Las células dendríticas (CD) ayudan a los macrófagos a mantener los procesos inflamatorios y participan en la respuesta del sistema inmunitario innato , pero también pueden preparar la inmunidad adaptativa . Los análisis de expresión génica han demostrado que las CD pueden realizar múltiples funciones, segregando temporalmente sus distintas funciones. Poco después de reconocer un agente infeccioso, las CD inmaduras pasan a un estado de activación temprana mediante una respuesta central caracterizada por la rápida regulación negativa de genes implicados en el reconocimiento de patógenos y la fagocitosis , la regulación positiva de genes de citocinas y quimiocinas para reclutar otras células inmunitarias al lado de la inflamación, y la expresión de genes que controlan la capacidad migratoria. Las CD activadas tempranamente pueden migrar desde tejidos no linfoides a los ganglios linfáticos, donde pueden preparar las respuestas de las células T. Estas respuestas tempranas de las CD están relacionadas con la inmunidad innata y constituyen la "respuesta transcripcional central" de las CD. Las respuestas específicas de patógenos tienen una mayor influencia en la capacidad de las CD para regular la inmunidad adaptativa.
Distinción de los tipos de células inmunitarias
Comparar las diferencias entre los programas transcripcionales generales de las células inmunitarias puede generar gráficos que posicionen cada tipo celular para reflejar mejor su perfil de expresión en relación con todas las demás células y revelar relaciones interesantes entre los tipos celulares. Por ejemplo, los perfiles transcripcionales de las células inmunitarias epiteliales medulares del timo se mapearon más cerca de los linfocitos que de otros epitelios. Esto puede sugerir que existe una interacción funcional entre estos dos tipos celulares y que requiere el intercambio de transcritos y proteínas específicos. Al comparar los perfiles de expresión génica de las células del sistema sanguíneo, los subconjuntos de linfocitos T y B se agrupan estrechamente con sus respectivos tipos celulares.
Al analizar el perfil transcripcional de diferentes células T, los científicos han demostrado que las células T asesinas naturales (NK) son una variante cercana de las células T CD4+ convencionales , en lugar de un tipo celular intermedio entre las células T y las NK. Además, las células dendríticas (CD), las NK y las células B se agrupan estrechamente según sus perfiles de expresión global. Cabría esperar que los linfocitos B y los linfocitos T se agruparan por separado, o que las NK estuvieran más relacionadas con las células T debido a que comparten precursores comunes, actividad citolítica y marcadores de activación similares. Por lo tanto, la inmunómica ha establecido relaciones entre linajes celulares que se apartan de las visiones clásicas. Además, podría explicar mejor la plasticidad observada en la diferenciación de células linfoides y mieloides debido a la considerable superposición entre los perfiles de expresión global de estos diferentes linajes. [ 14 ]
Redes reguladoras de células inmunitarias
Las redes representan el nivel más amplio de interacciones genéticas y buscan vincular todos los genes y transcritos del genoma inmunológico. Los fenotipos celulares y los estados de diferenciación se establecen, en última instancia, por la actividad de estas redes de genes corregulados. Una de las redes más completas en inmunología ha descifrado las conexiones reguladoras entre las células B humanas normales y transformadas. Este análisis sugiere una red jerárquica donde un pequeño número de genes altamente conectados (denominados "nodos centrales") regulan la mayoría de las interacciones. El protooncogén MYC emergió como un nodo central importante y un regulador altamente influyente para las células B. Cabe destacar que se descubrió que MYC controla directamente a BYSL , un gen altamente conservado, pero poco caracterizado, y es el nodo central más grande en toda la red de células B. Esto sugiere que BYSL codifica una molécula celular importante y un efector crítico de la función de MYC, y motiva estudios adicionales para dilucidar su función. Por lo tanto, el uso de datos de expresión génica para crear redes puede revelar genes altamente influyentes en la diferenciación de las células inmunitarias que las tecnologías pregenómicas aún no habían identificado. [ 14 ]
Aplicaciones prácticas
Desarrollo de vacunas
Como citan Stefania Bambini y Rino Rappuoli, “Las nuevas y potentes tecnologías genómicas han aumentado el número de enfermedades que pueden abordarse mediante vacunación y han disminuido el tiempo para la investigación de descubrimiento y el desarrollo de vacunas ”. La disponibilidad de secuencias genómicas completas de patógenos en combinación con tecnologías genómicas de alto rendimiento ha ayudado a acelerar el desarrollo de vacunas. La vacunología inversa utiliza secuencias genómicas de patógenos virales, bacterianos o parasitarios para identificar genes que potencialmente codifican genes que promueven la patogénesis . [ 15 ] La primera aplicación de la vacunología inversa identificó candidatos a vacunas contra Neisseria meningitidis serogrupo B. Las herramientas computacionales identificaron 600 proteínas putativas expuestas en la superficie o secretadas a partir de la secuencia genómica completa de una cepa patógena MenB, basándose en características de secuencia. Estas proteínas putativas se expresaron en E. coli, se purificaron y se utilizaron para inmunizar ratones. Las pruebas con sueros inmunes de ratones estimaron la capacidad de los anticuerpos para proteger contra estas proteínas. Las proteínas capaces de provocar una respuesta inmune robusta se analizaron para comprobar la conservación de la secuencia en un panel de cepas de meningitis y permitieron una selección adicional de antígenos capaces de provocar una respuesta inmune contra la mayoría de las cepas del panel. Sobre la base de estas secuencias de antígenos, los científicos han podido desarrollar una vacuna universal tipo "cóctel" contra Neisseria meninitidis que utiliza cinco antígenos para promover la inmunidad. [ 16 ] Se han utilizado enfoques similares para una variedad de otros patógenos humanos, como Streptococcus pneumoniae , Chlamydia pneumoniae , Bacillus anthracis , Porphyromonas gingivalis , Mycobacterium tuberculosis , Helicobacter pylori , entre otros. Además, se han iniciado estudios para el desarrollo de vacunas contra virus.
diagnóstico de la enfermedad
El conjunto de receptores y vías de transducción de señales que utilizan las células inmunitarias para vigilar y defender el organismo genera patrones característicos de expresión génica alterada en las células sanguíneas periféricas, que reflejan la naturaleza de la infección o lesión. Por lo tanto, reconocer los perfiles de expresión característicos de las células sanguíneas periféricas puede ser una herramienta diagnóstica muy útil, ya que permite utilizar estas células como "espías" para detectar enfermedades o agentes ocultos que no se pueden cultivar fácilmente a partir del huésped.
Por ejemplo, la infección por citomegalovirus (CMV) en fibroblastos y la infección por HTLV-I en linfocitos T revelaron perfiles de expresión génica distintos. La infección por CMV provocó una respuesta de interferón única, mientras que la infección por HTLV-I indujo genes diana de NF-κB. También se analizó un tipo de leucocitos expuestos a bacterias, observándose que la expresión del inmunoma variaba según la cepa bacteriana utilizada.
La monitorización de los cambios en la expresión génica de la sangre periférica también puede ayudar a determinar el curso de la infección y a tratar a los pacientes con una terapia adaptada a la etapa de su enfermedad. Este enfoque ya se ha utilizado contra la sepsis, una enfermedad que progresa a través de una secuencia predecible de eventos. Los cambios en los perfiles de expresión génica pueden preceder a la exacerbación clínica de los síntomas, como en la esclerosis múltiple , y permiten a los médicos atajar estos brotes en sus inicios. [ 1 ]
Proyecto de genoma inmunológico
El sistema inmunitario es una red de vías genéticas y de señalización interconectadas por una red de células que interactúan entre sí. El Proyecto Genoma Inmunológico busca generar un compendio completo de la expresión de genes codificadores de proteínas para todas las poblaciones celulares del sistema inmunitario del ratón. Analiza tanto las condiciones de equilibrio dentro de diferentes poblaciones celulares como la respuesta a perturbaciones genéticas y/o ambientales causadas por polimorfismo genético natural, inactivación génica, silenciamiento génico mediante ARN de interferencia (ARNi) o tratamiento farmacológico. Las herramientas computacionales para la ingeniería inversa o la predicción de redes reguladoras de células inmunitarias utilizan estos perfiles de expresión.
Para 2008, el proyecto ImmGen involucraba a siete laboratorios de inmunología y tres de biología computacional en todo Estados Unidos, y se habían identificado y descrito más de 200 poblaciones celulares implicadas en el sistema inmunitario. Este consorcio ha creado un explorador de datos para analizar los patrones de expresión de genes específicos, redes de genes corregulados y genes que permiten distinguir de forma fiable los tipos celulares. Los datos brutos también están disponibles en el Gene Expression Omnibus del NCBI. [ 17 ] [ 18 ]
Bases de datos
- Respuesta inmune in silico (IRIS)
- Base de datos de referencia de células inmunitarias
- Proyecto del Genoma Inmunológico
- Base de datos y recurso de análisis de epítopos inmunes (IEDB)
- IMAGEN
- SYFPEITHi
- AniJen
- MHCBN
- IPD
- Epítome
- Alergoma
Véase también
Referencias
- 1 2 Heng TS, Painter MW; Painter; Consorcio del Proyecto del Genoma Inmunológico (octubre de 2008). "El Proyecto del Genoma Inmunológico: redes de expresión génica en células inmunes" . Nat. Immunol . 9 (10): 1091–4 . doi : 10.1038/ni1008-1091 . PMID 18800157 .
- ↑ Staudt LM, Brown PO; Brown (2000). "Perspectivas genómicas del sistema inmunitario*". Annu. Rev. Immunol . 18 : 829–59 . doi : 10.1146/annurev.immunol.18.1.829 . PMID 10837077 .
- ↑ De Groot AS, Martin W (2003). “Del inmunoma a la vacuna: mapeo de epítopos y herramientas de diseño de vacunas”. Inmunoinformática: estrategias bioinformáticas para una mejor comprensión de la función inmunitaria. Wiley, Chichester. Simposio de la Fundación Novartis 254, 57-76.
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- ↑ El Proyecto del Genoma Inmunológico
- ^ Ómnibus de expresión genética del NCBI
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