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Patogenómica

La patogenómica es un campo que utiliza tecnología de cribado de alto rendimiento y bioinformática para estudiar la resistencia microbiana codificada, así como los factores de v...

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La patogenómica es un campo que utiliza tecnología de cribado de alto rendimiento y bioinformática para estudiar la resistencia microbiana codificada, así como los factores de virulencia (FV), que permiten a un microorganismo infectar a un huésped y posiblemente causar enfermedad. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Esto incluye el estudio de genomas de patógenos que no pueden cultivarse fuera de un huésped. [ 4 ] En el pasado, a los investigadores y profesionales médicos les resultaba difícil estudiar y comprender los rasgos patogénicos de los organismos infecciosos. [ 5 ] Con la tecnología más reciente, los genomas de los patógenos pueden identificarse y secuenciarse en un tiempo mucho más corto y a un menor coste, [ 6 ] [ 7 ] mejorando así la capacidad de diagnosticar, tratar e incluso predecir y prevenir infecciones y enfermedades patógenas. [ 8 ] También ha permitido a los investigadores comprender mejor los eventos de evolución del genoma (pérdida, ganancia, duplicación, reordenamiento de genes) y cómo esos eventos impactan la resistencia de los patógenos y la capacidad de causar enfermedad. [ 7 ] Esta afluencia de información ha creado la necesidad de herramientas y bases de datos bioinformáticas para analizar y hacer accesibles a los investigadores las vastas cantidades de datos, [ 9 ] [ 10 ] y ha planteado cuestiones éticas sobre la conveniencia de reconstruir patógenos previamente extintos y mortales para comprender mejor la virulencia. [ 11 ]

Historia

En los inicios del estudio de la genómica, a los científicos les resultaba difícil secuenciar la información genética. [ 12 ] El campo experimentó un auge en 1977 cuando Fred Sanger , PhD, junto con sus colegas, secuenció el genoma basado en ADN de un bacteriófago , utilizando un método conocido como el método de Sanger . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] El método de Sanger para la secuenciación de ADN impulsó exponencialmente la biología molecular y condujo directamente a la capacidad de secuenciar genomas de otros organismos, incluido el genoma humano completo . [ 13 ] [ 14 ]

El genoma de Haemophilus influenzae fue uno de los primeros genomas de organismos secuenciados en 1995 por J. Craig Venter y Hamilton Smith utilizando secuenciación de escopeta de genoma completo . [ 16 ] [ 14 ] Desde entonces, se han desarrollado secuenciación de alto rendimiento más nuevas y eficientes, como la secuenciación genómica de próxima generación (NGS) y la secuenciación genómica de célula única. [ 14 ] Mientras que el método Sanger puede secuenciar un fragmento de ADN a la vez, la tecnología NGS puede secuenciar miles de secuencias a la vez. [ 17 ] Con la capacidad de secuenciar ADN rápidamente, se desarrollaron nuevos conocimientos, como el descubrimiento de que, dado que los genomas procariotas son más diversos de lo que se pensaba originalmente, es necesario secuenciar múltiples cepas en una especie en lugar de solo unas pocas. [ 18 ] E. coli fue un ejemplo de por qué esto es importante, con genes que codifican factores de virulencia en dos cepas de la especie que difieren en al menos un treinta por ciento. [ 18 ] Este conocimiento, junto con un estudio más exhaustivo de la ganancia, pérdida y cambio del genoma, está brindando a los investigadores información valiosa sobre cómo interactúan los patógenos en los entornos del huésped y cómo son capaces de infectar a los huéspedes y causar enfermedades. [ 18 ] [ 12 ]

Bioinformática de patógenos

Con esta gran afluencia de nueva información, ha surgido una mayor demanda de bioinformática para que los científicos puedan analizar adecuadamente los nuevos datos. En respuesta, se han desarrollado software y otras herramientas para este propósito. [ 9 ] [ 19 ] Además, a partir de 2008, la cantidad de secuencias almacenadas se duplicaba cada 18 meses, lo que hace urgente la necesidad de mejores formas de organizar los datos y ayudar a la investigación. [ 20 ] En respuesta, se han creado muchas bases de datos de acceso público y otros recursos, incluido el programa de detección de patógenos del NCBI, el Centro de Integración de Recursos de Patosistemas (PATRIC), [ 21 ] Pathogenwatch, [ 22 ] la Base de Datos de Factores de Virulencia (VFDB) de bacterias patógenas, [ 23 ] [ 2 ] [ 20 ] la base de datos Victors de factores de virulencia en patógenos humanos y animales. [ 24 ] Hasta 2022, los patógenos más secuenciados son Salmonella enterica y E. coli - Shigella. [ 9 ] Se han revisado exhaustivamente las tecnologías de secuenciación, las herramientas bioinformáticas, las bases de datos, las estadísticas relacionadas con los genomas de patógenos y las aplicaciones en medicina forense, epidemiología, práctica clínica y seguridad alimentaria. [ 9 ]

Análisis microbiano

Los patógenos pueden ser procariotas ( arqueas o bacterias ), eucariotas unicelulares o virus . Los genomas procariotas suelen ser más fáciles de secuenciar debido a su menor tamaño en comparación con los eucariotas. Por ello, existe un sesgo en la notificación del comportamiento de las bacterias patógenas . A pesar de este sesgo, muchos de los eventos genómicos dinámicos son similares en todos los tipos de organismos patógenos. La evolución genómica se produce mediante la ganancia, la pérdida y la reorganización de genes, y estos "eventos" se observan en múltiples genomas de patógenos, y algunos patógenos bacterianos experimentan los tres. [ 12 ] Sin embargo, la patogenómica no se centra exclusivamente en comprender las interacciones patógeno-huésped . El conocimiento del comportamiento individual o cooperativo de los patógenos proporciona información sobre el desarrollo o la herencia de los factores de virulencia de los patógenos. [ 12 ] Mediante una comprensión más profunda de las pequeñas subunidades que causan la infección, podría ser posible desarrollar nuevas terapias que sean eficaces y rentables. [ 25 ]

Causas y análisis de la diversidad genómica

Los genomas dinámicos con alta plasticidad son necesarios para permitir que los patógenos, especialmente las bacterias, sobrevivan en entornos cambiantes. [ 18 ] Con la ayuda de métodos de secuenciación de alto rendimiento y tecnologías in silico , es posible detectar, comparar y catalogar muchos de estos eventos genómicos dinámicos. La diversidad genómica es importante al detectar y tratar un patógeno, ya que estos eventos pueden cambiar la función y la estructura del patógeno. [ 26 ] [ 27 ] Es necesario analizar más de una secuencia genómica de una especie patógena para comprender los mecanismos del patógeno. La genómica comparativa es una metodología que permite a los científicos comparar los genomas de diferentes especies y cepas. [ 28 ] Hay varios ejemplos de estudios exitosos de genómica comparativa, entre ellos el análisis de Listeria [ 29 ] y Escherichia coli . [ 30 ] Algunos estudios han intentado abordar la diferencia entre microbios patógenos y no patógenos . Sin embargo, esta investigación resulta difícil, ya que una sola especie bacteriana puede tener muchas cepas, y el contenido genómico de cada una de estas cepas varía. [ 30 ]

Dinámica evolutiva

Las distintas cepas microbianas y el contenido genómico se deben a diferentes fuerzas, entre las que se incluyen tres eventos evolutivos específicos que influyen en la resistencia a los patógenos y en su capacidad para causar enfermedades: a) ganancia de genes, pérdida de genes y reordenamiento del genoma. [ 12 ]

Pérdida de genes y degradación del genoma

La pérdida de genes ocurre cuando se eliminan genes. La razón por la que esto ocurre aún no se comprende completamente, [ 31 ] aunque lo más probable es que implique la adaptación a un nuevo entorno o nicho ecológico . [ 32 ] [ 33 ] Algunos investigadores creen que la pérdida de genes puede en realidad aumentar la aptitud y la supervivencia entre los patógenos. [ 31 ] En un nuevo entorno, algunos genes pueden volverse innecesarios para la supervivencia, y por lo tanto, eventualmente se "permiten" mutaciones en esos genes hasta que se convierten en " pseudogenes " inactivos. [ 32 ] Estos pseudogenes se observan en organismos como Shigella flexneri , Salmonella enterica , [ 34 ] y Yersinia pestis . [ 32 ] Con el tiempo, los pseudogenes se eliminan y los organismos se vuelven completamente dependientes de su huésped como endosimbiontes o patógenos intracelulares obligados , como se ve en Buchnera , Myobacterium leprae y Chlamydia trachomatis . [ 32 ] Estos genes eliminados también se denominan genes antivirulencia (AVG), ya que se cree que podrían haber impedido que el organismo se volviera patógeno. [ 32 ] Para ser más virulento, infectar a un huésped y permanecer vivo, el patógeno tuvo que deshacerse de esos AVG. [ 32 ] El proceso inverso también puede ocurrir, como se observó durante el análisis de cepas de Listeria , que mostró que un tamaño de genoma reducido condujo a una cepa de Listeria no patógena a partir de una cepa patógena. [ 29 ] Se han desarrollado sistemas para detectar estos pseudogenes/AVG en una secuencia genómica. [ 7 ]

Resumen de eventos de genómica dinámica
Ganancia y duplicación de genes

Se cree que una de las fuerzas clave que impulsan la ganancia de genes es la transferencia horizontal (lateral) de genes (LGT). [ 35 ] Es de particular interés en los estudios microbianos porque estos elementos genéticos móviles pueden introducir factores de virulencia en un nuevo genoma. [ 36 ] Un estudio comparativo realizado por Gill et al. en 2005 postuló que la LGT podría haber sido la causa de las variaciones de patógenos entre Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus . [ 37 ] Sin embargo, aún persiste el escepticismo sobre la frecuencia de la LGT, su identificación y su impacto. [ 38 ] Se han empleado metodologías nuevas y mejoradas, especialmente en el estudio de la filogenética , para validar la presencia y el efecto de la LGT. [ 39 ] Los eventos de ganancia y duplicación de genes se equilibran con la pérdida de genes, de modo que, a pesar de su naturaleza dinámica, el genoma de una especie bacteriana permanece aproximadamente del mismo tamaño. [ 40 ]

Reordenamiento del genoma

Las secuencias de inserción genética móviles pueden desempeñar un papel en las actividades de reordenamiento del genoma. [ 41 ] Se ha descubierto que los patógenos que no viven en un entorno aislado contienen una gran cantidad de elementos de secuencia de inserción y varios segmentos repetitivos de ADN. [ 18 ] Se cree que la combinación de estos dos elementos genéticos ayuda a mediar la recombinación homóloga . Hay patógenos, como Burkholderia mallei , [ 42 ] y Burkholderia pseudomallei [ 43 ] que han demostrado exhibir reordenamientos en todo el genoma debido a secuencias de inserción y segmentos repetitivos de ADN. [ 18 ] Hasta el momento, ningún estudio demuestra que los eventos de reordenamiento en todo el genoma den lugar directamente al comportamiento patógeno en un microbio. Esto no significa que no sea posible. Sin embargo, los reordenamientos en todo el genoma contribuyen a la plasticidad del genoma bacteriano, lo que puede preparar las condiciones para que otros factores introduzcan o pierdan factores de virulencia. [ 18 ]

Polimorfismos de un solo nucleótido

Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) permiten una amplia gama de variación genética tanto en humanos como en patógenos. Permiten a los investigadores estimar diversos factores: los efectos de las toxinas ambientales, cómo los diferentes métodos de tratamiento afectan al organismo y qué causa la predisposición de una persona a ciertas enfermedades. [ 44 ] Los SNP desempeñan un papel fundamental en la comprensión de cómo y por qué ocurren las mutaciones. Además, permiten a los científicos mapear genomas y analizar información genética. [ 44 ]

Pangenomas y genomas centrales

Descripción general del pan-genoma

Panorama general del pan-genoma La definición más reciente de una especie bacteriana proviene de la era pregenómica. En 1987, se propuso que las cepas bacterianas que muestran >70% de reasociación ADN·ADN y comparten rasgos fenotípicos característicos deberían considerarse cepas de la misma especie. [ 45 ] La diversidad dentro de los genomas de los patógenos hace que sea difícil identificar el número total de genes que están asociados dentro de todas las cepas de una especie de patógeno. [ 45 ] Se ha pensado que el número total de genes asociados con una sola especie de patógeno puede ser ilimitado, [ 45 ] aunque algunos grupos están tratando de derivar un valor más empírico. [ 46 ] Por esta razón, fue necesario introducir el concepto de pan-genomas y genomas centrales. [ 47 ] La literatura sobre pan-genomas y genomas centrales también tiende a tener un sesgo hacia la presentación de informes sobre organismos patógenos procariotas. Es necesario tener precaución al extender la definición de pangenoma o genoma central a otros organismos patógenos, ya que no existe evidencia formal de las propiedades de estos pangenomas.

Un genoma central es el conjunto de genes que se encuentran en todas las cepas de una especie patógena. [ 45 ] Un pan-genoma es el conjunto completo de genes para esa especie patógena, e incluye genes que no son compartidos por todas las cepas. [ 45 ] Los pan-genomas pueden ser abiertos o cerrados dependiendo de si el análisis comparativo de múltiples cepas no revela genes nuevos (cerrado) o muchos genes nuevos (abierto) en comparación con el genoma central para esa especie patógena. [ 12 ] En el pan-genoma abierto, los genes pueden caracterizarse además como prescindibles o específicos de cepa. Los genes prescindibles son aquellos que se encuentran en más de una cepa, pero no en todas las cepas, de una especie patógena. [ 47 ] Los genes específicos de cepa son aquellos que se encuentran solo en una cepa de una especie patógena. [ 47 ] Las diferencias en los pan-genomas son reflejos del estilo de vida del organismo. Por ejemplo, Streptococcus agalactiae , que existe en diversos nichos biológicos, tiene un pan-genoma más amplio en comparación con Bacillus anthracis , que está más aislado ambientalmente . [ 18 ] También se están utilizando enfoques de genómica comparativa para comprender mejor el pan-genoma. [ 48 ] Descubrimientos recientes muestran que el número de nuevas especies sigue creciendo, con un estimado de 10 31 bacteriófagos en el planeta, y que estos bacteriófagos infectan a otros 10 24 por segundo; el flujo continuo de material genético que se intercambia es difícil de imaginar. [ 45 ]

Factores de virulencia

Múltiples elementos genéticos de patógenos que afectan a los humanos contribuyen a la transferencia de factores de virulencia: plásmidos , islas de patogenicidad , profagos , bacteriófagos, transposones y elementos integrativos y conjugativos. [ 12 ] [ 49 ] Las islas de patogenicidad y su detección son el foco de varios esfuerzos bioinformáticos involucrados en la patogenómica. [ 50 ] [ 51 ] Es una creencia común que las "cepas bacterianas ambientales" carecen de la capacidad de dañar a los humanos. Sin embargo, estudios recientes muestran que las bacterias de ambientes acuáticos han adquirido cepas patógenas a través de la evolución. Esto permite que las bacterias tengan una gama más amplia de rasgos genéticos y pueden causar una amenaza potencial para los humanos, de la cual existe mayor resistencia a los antibióticos. [ 49 ]

Interacciones entre microbios

biopelícula de Staphylococcus aureus

Las interacciones entre microbios y huéspedes tienden a eclipsar la consideración de las interacciones entre microbios. Sin embargo, las interacciones entre microbios pueden provocar estados crónicos de enfermedad que son difíciles de comprender y tratar. [ 8 ]

Biopelículas

Los biofilms son un ejemplo de interacciones entre microorganismos y se cree que están asociados con hasta el 80% de las infecciones humanas. [ 52 ] Recientemente se ha demostrado que existen genes específicos y proteínas de la superficie celular involucradas en la formación de biofilms. [ 53 ] Estos genes y también las proteínas de superficie pueden caracterizarse mediante métodos in silico para formar un perfil de expresión de bacterias que interactúan con biofilms. [ 8 ] Este perfil de expresión puede utilizarse en análisis posteriores de otros microorganismos para predecir el comportamiento de los microorganismos en biofilms o para comprender cómo desmantelar la formación de biofilms. [ 8 ]

Análisis de los microbios del huésped

Los patógenos tienen la capacidad de adaptarse y manipular las células del huésped, aprovechando al máximo los procesos y mecanismos celulares de la célula huésped. [ 8 ]

Un microbio puede verse influenciado por los huéspedes para adaptarse a su nuevo entorno o aprender a evadirlo. Comprender estos comportamientos proporcionará información valiosa para posibles terapias. La Agenda Europea de Investigación en Patogenómica describe con mayor detalle las iniciativas de interacción huésped-microbio. [ 8 ] Su informe destaca las siguientes características:

Resumen de los objetivos del proyecto huésped-microbio en la Agenda Europea de Investigación en Patogenómica [ 8 ]
  • Análisis de microarrays de la expresión génica del huésped y del microbio durante la infección . Esto es importante para identificar la expresión de factores de virulencia que permiten a un patógeno sobrevivir al mecanismo de defensa del huésped. [ 8 ] Los patógenos tienden a sufrir una variedad de cambios para subvertir el sistema inmunitario del huésped, en algunos casos favoreciendo un estado genómico hipervariable. [ 54 ] Los estudios de expresión genómica se complementarán con estudios de redes de interacción proteína-proteína. [ 8 ]
  • Utilización de la interferencia de ARN (ARNi) para identificar las funciones de las células huésped en respuesta a las infecciones . La infección depende del equilibrio entre las características de la célula huésped y la célula patógena. En algunos casos, puede haber una respuesta hiperactiva del huésped a la infección, como en la meningitis, que puede sobrecargar el organismo del huésped. [ 8 ] Mediante el ARN, será posible identificar con mayor claridad cómo se defiende una célula huésped durante infecciones agudas o crónicas. [ 55 ] Esto también se ha aplicado con éxito en Drosophila. [ 55 ]
  • No todas las interacciones microbianas en el entorno del huésped son dañinas. La flora comensal , que existe en diversos entornos en animales y humanos, puede ayudar a combatir las infecciones microbianas. [ 8 ] La flora humana , como el intestino, por ejemplo, alberga una miríada de microbios. [ 56 ]

Se ha reconocido que la diversa comunidad presente en el intestino es vital para la salud humana. Existen varios proyectos en marcha para comprender mejor los ecosistemas intestinales. [ 57 ] Por ejemplo, la secuencia de la cepa comensal de Escherichia coli SE11 ya se ha determinado a partir de las heces de un ser humano sano y promete ser el primero de muchos estudios. [ 58 ] Mediante análisis genómicos y análisis de proteínas posteriores, se investigará una mejor comprensión de las propiedades beneficiosas de la flora comensal con la esperanza de comprender cómo desarrollar una terapia más eficaz. [ 59 ]

Perspectiva ecoevolutiva

La perspectiva "eco-evo" sobre las interacciones patógeno-huésped enfatiza la influencia de la ecología y el medio ambiente en la evolución de los patógenos. [ 12 ] Los factores genómicos dinámicos, como la pérdida de genes, la ganancia de genes y el reordenamiento del genoma, están fuertemente influenciados por los cambios en el nicho ecológico donde reside una cepa microbiana particular. Los microbios pueden pasar de ser patógenos a no patógenos debido a cambios ambientales. [ 29 ] Esto se demostró durante estudios de la peste, Yersinia pestis , que aparentemente evolucionó de un patógeno gastrointestinal leve a un microbio altamente patógeno a través de eventos genómicos dinámicos. [ 60 ] Para que ocurra la colonización, debe haber cambios en la composición bioquímica que ayuden a la supervivencia en una variedad de entornos. Esto se debe probablemente a un mecanismo que permite a la célula detectar cambios dentro del entorno, influyendo así en el cambio en la expresión génica. [ 61 ] Comprender cómo ocurren estos cambios de cepa, de ser poco o no patógenas a ser altamente patógenas y viceversa, puede ayudar a desarrollar nuevas terapias para infecciones microbianas. [ 12 ]

Aplicaciones

Bebé recibiendo vacunas

La salud humana ha mejorado notablemente y la tasa de mortalidad ha disminuido sustancialmente desde la Segunda Guerra Mundial gracias a la mejora de la higiene derivada de los cambios en las normativas de salud pública, así como a la mayor disponibilidad de vacunas y antibióticos. [ 62 ] La patogenómica permitirá a los científicos ampliar sus conocimientos sobre microbios patógenos y no patógenos, lo que posibilitará el desarrollo de vacunas nuevas y mejoradas. [ 62 ] La patogenómica también tiene implicaciones más amplias, como la prevención del bioterrorismo. [ 62 ]

Vacunología inversa

La vacunología inversa es relativamente nueva. Si bien la investigación aún está en curso, se han logrado avances con patógenos como Streptococcus y Meningitis . [ 63 ] Los métodos de producción de vacunas, como los bioquímicos y serológicos, son laboriosos y poco fiables. Requieren que los patógenos estén in vitro para ser efectivos. [ 64 ] Los nuevos avances en el desarrollo genómico ayudan a predecir casi todas las variaciones de los patógenos, lo que permite avances en las vacunas. [ 64 ] Se están desarrollando vacunas basadas en proteínas para combatir patógenos resistentes como Staphylococcus y Chlamydia . [ 63 ]

Lucha contra el bioterrorismo

En 2005, se completó la secuencia de la gripe española de 1918. Junto con el análisis filogenético , fue posible proporcionar una descripción detallada de la evolución y el comportamiento del virus, en particular su adaptación a los humanos. [ 65 ] Tras la secuenciación de la gripe española, también se reconstruyó el patógeno. Al ser introducido en ratones, el patógeno demostró ser increíblemente letal. [ 66 ] [ 11 ] Los ataques con ántrax de 2001 pusieron de manifiesto la posibilidad de que el bioterrorismo fuera una amenaza más real que imaginaria. El bioterrorismo se anticipó en la guerra de Irak, con soldados que fueron inoculados para un ataque de viruela . [ 67 ] Utilizando tecnologías y conocimientos obtenidos de la reconstrucción de la gripe española, podría ser posible prevenir futuros brotes mortales de enfermedades. Sin embargo, existe una fuerte preocupación ética sobre si la resurrección de virus antiguos es necesaria y si causa más daño que beneficio. [ 11 ] [ 68 ] La mejor vía para contrarrestar tales amenazas es la coordinación con organizaciones que proporcionan inmunizaciones. Una mayor concienciación y participación reducirían considerablemente la efectividad de una posible epidemia. Una medida adicional sería monitorear los embalses naturales como base para prevenir un ataque o brote. En general, la comunicación entre laboratorios y grandes organizaciones, como la Red Mundial de Alerta y Respuesta ante Brotes (GOARN), puede conducir a la detección temprana y prevenir brotes. [ 62 ]

Véase también

Referencias

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