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Articulo de referencia

Fármaco antiinflamatorio no esteroideo

Identificación de AINE en la etiqueta del ibuprofeno genérico, un fármaco antiinflamatorio no esteroide de venta libre Los antiinflamatorios no esteroides [1] [3] ( AINE ) [1] s...

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Identificación de AINE en la etiqueta del ibuprofeno genérico, un fármaco antiinflamatorio no esteroide de venta libre

Los antiinflamatorios no esteroides [1] [3] ( AINE ) [1] son ​​miembros de una clase de fármacos terapéuticos que reducen el dolor , [4] disminuyen la inflamación , disminuyen la fiebre [1] y previenen los coágulos sanguíneos . Los efectos secundarios dependen del fármaco específico, su dosis y la duración del uso, pero en gran medida incluyen un mayor riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales , ataque cardíaco y enfermedad renal . [5] [6]

El término no esteroide , común desde alrededor de 1960, distingue a estos medicamentos de los corticosteroides , otra clase de medicamentos antiinflamatorios , [7] que durante la década de 1950 habían adquirido una mala reputación debido al uso excesivo y los problemas de efectos secundarios después de su introducción en 1948. [8] [9] [10]

Los AINE actúan inhibiendo la actividad de las enzimas ciclooxigenasas (las isoenzimas COX-1 y COX-2 ). En las células, estas enzimas participan en la síntesis de mediadores biológicos clave, a saber, las prostaglandinas , que intervienen en la inflamación , y los tromboxanos , que intervienen en la coagulación sanguínea .

Estructura del AINE Diclofenaco

Hay dos tipos generales de AINE disponibles: no selectivos y selectivos de COX-2 . [11] La mayoría de los AINE no son selectivos e inhiben la actividad tanto de COX-1 como de COX-2. Estos AINE, si bien reducen la inflamación, también inhiben la agregación plaquetaria y aumentan el riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales. [11] Los inhibidores selectivos de COX-2 tienen menos efectos secundarios gastrointestinales, pero promueven la trombosis , y algunos de estos agentes aumentan sustancialmente el riesgo de ataque cardíaco . Como resultado, ciertos inhibidores selectivos de COX-2, como rofecoxib , ya no se usan debido al alto riesgo de enfermedad vascular no diagnosticada . [11] Estos efectos diferenciales se deben a las diferentes funciones y localizaciones tisulares de cada isoenzima COX. [11] Al inhibir la actividad fisiológica de la COX, los AINE pueden causar efectos nocivos sobre la función renal, [12] y, tal vez como resultado de la retención de agua y sodio y la disminución del flujo sanguíneo renal, pueden provocar problemas cardíacos. [13] Además, los AINE pueden reducir la producción de eritropoyetina , lo que resulta en anemia, ya que la hemoglobina necesita esta hormona para producirse.

Los AINE más importantes son la aspirina , el ibuprofeno y el naproxeno ; todos ellos de venta libre en la mayoría de los países. [14] El paracetamol (acetaminofén) no suele considerarse un AINE porque tiene una actividad antiinflamatoria menor. El paracetamol trata el dolor principalmente bloqueando la COX-2 e inhibiendo la recaptación de endocannabinoides casi exclusivamente en el cerebro, y solo mínimamente en el resto del cuerpo. [15] [16]

Usos médicos

Los AINE suelen recomendarse para el tratamiento de afecciones agudas o crónicas en las que hay dolor e inflamación. Los AINE se utilizan generalmente para el alivio sintomático de las siguientes afecciones: [17] [18] [19]

No está clara la eficacia de los AINE para el tratamiento del dolor crónico no oncológico y del dolor relacionado con el cáncer en niños y adolescentes. [27] [28] No se han realizado suficientes ensayos controlados aleatorios de alta calidad. [27] [28]

Inflamación

Las diferencias en la actividad antiinflamatoria entre los distintos AINE son pequeñas, pero existe una variación considerable entre pacientes individuales en cuanto a la respuesta terapéutica y la tolerancia a estos fármacos. Alrededor del 60% de los pacientes responderán a cualquier AINE; de los demás, aquellos que no responden a uno pueden responder a otro. El alivio del dolor comienza poco después de tomar la primera dosis y normalmente se debe obtener un efecto analgésico completo en una semana, mientras que el efecto antiinflamatorio puede no lograrse (o no ser clínicamente evaluable) hasta tres semanas después. Si no se obtienen respuestas apropiadas dentro de estos tiempos, se debe probar otro AINE. [3]

Dolor quirúrgico

El dolor después de una cirugía puede ser significativo y muchas personas necesitan analgésicos fuertes, como los opioides. Hay evidencia de certeza baja de que comenzar a tomar analgésicos AINE en adultos de manera temprana, antes de la cirugía, puede ayudar a reducir el dolor posoperatorio y también reducir la dosis o cantidad de opioides necesarios después de la cirugía. [29] No se ha estudiado en profundidad el aumento del riesgo de sangrado quirúrgico, sangrado en el sistema gastrointestinal, infartos de miocardio o lesiones en los riñones. [29] Cuando se usa en combinación con paracetamol, puede mejorar el efecto analgésico sobre el dolor posoperatorio. [30]

Aspirina

La aspirina , el único AINE capaz de inhibir irreversiblemente la COX-1 , también está indicada para la antitrombosis a través de la inhibición de la agregación plaquetaria . Esto es útil para el tratamiento de la trombosis arterial y la prevención de eventos cardiovasculares adversos como los ataques cardíacos. La aspirina inhibe la agregación plaquetaria al inhibir la acción del tromboxano A 2 . [31]

Odontología

Los AINE son útiles en el tratamiento del dolor dental posoperatorio después de procedimientos dentales invasivos como la extracción dental . Cuando no están contraindicados, se prefieren al uso de paracetamol solo debido al efecto antiinflamatorio que proporcionan. [32] Hay evidencia débil que sugiere que tomar analgésicos preoperatorios puede reducir la duración del dolor posoperatorio asociado con la colocación de espaciadores de ortodoncia bajo anestesia local. [33]

Enfermedad de Alzheimer

Según estudios observacionales y ensayos controlados aleatorios , el uso de AINE no es eficaz para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer . [34] [35]

Contraindicaciones

Los AINE pueden utilizarse con precaución en personas con las siguientes afecciones:

  • Personas mayores de 50 años y que tienen antecedentes familiares de problemas gastrointestinales (GI) [18]
  • Personas que hayan tenido problemas gastrointestinales previos por el uso de AINE [18]

Por lo general, las personas con las siguientes afecciones deben evitar el uso de AINE:

Efectos adversos

El uso generalizado de los AINE ha hecho que los efectos adversos de estos fármacos se hayan vuelto cada vez más comunes. El uso de AINE aumenta el riesgo de una variedad de problemas gastrointestinales (GI), enfermedad renal y eventos cardiovasculares adversos. [40] [41] Como se usan comúnmente para el dolor posoperatorio, existe evidencia de un mayor riesgo de complicaciones renales. [42] Su uso después de una cirugía gastrointestinal sigue siendo controvertido, dada la evidencia mixta de un mayor riesgo de fuga de cualquier anastomosis intestinal creada. [43] [44] [45]

Se estima que entre el 10 y el 20 % de las personas que toman AINE sufren indigestión . En la década de 1990, las dosis altas de AINE recetados se asociaron con eventos adversos graves del tracto gastrointestinal superior, incluido el sangrado. [46]

Los AINE, como todos los medicamentos, pueden interactuar con otros medicamentos. Por ejemplo, el uso simultáneo de AINE y antibióticos quinolónicos puede aumentar el riesgo de efectos adversos de las quinolonas en el sistema nervioso central , incluidas las convulsiones. [47] [48]

Existe una controversia sobre los beneficios y riesgos de los AINE para el tratamiento del dolor musculoesquelético crónico. Cada fármaco tiene un perfil de beneficios y riesgos, y se debe considerar la posibilidad de equilibrar el riesgo de no recibir tratamiento con los riesgos potenciales de las distintas terapias. [49] En el caso de las personas mayores de 65 años, no se ha determinado bien el equilibrio entre los beneficios de los analgésicos, como los AINE, y el potencial de efectos adversos. [50]

Hay cierta evidencia que sugiere que, para algunas personas, el uso de AINE (u otros antiinflamatorios) puede contribuir al inicio del dolor crónico. [51]

Los efectos secundarios dependen de la dosis y, en muchos casos, son lo suficientemente graves como para suponer el riesgo de perforación de úlcera, hemorragia gastrointestinal superior y muerte, lo que limita el uso de la terapia con AINE. Se estima que entre el 10 y el 20 % de los pacientes que toman AINE experimentan dispepsia , y se estima que los eventos adversos gastrointestinales superiores asociados a los AINE dan lugar a 103 000 hospitalizaciones y 16 500 muertes por año en los Estados Unidos, y representan el 43 % de las visitas de emergencia relacionadas con medicamentos. Muchos de estos eventos son evitables; una revisión de las visitas al médico y las prescripciones estimó que se escribieron prescripciones innecesarias de AINE en el 42 % de las visitas. [52]

La aspirina no debe ser tomada por personas con intolerancia a los salicilatos [53] [54] o una intolerancia más generalizada a los medicamentos AINE, y se debe tener precaución en aquellos con asma o broncoespasmo precipitado por AINE . Debido a su efecto sobre el revestimiento del estómago, los fabricantes recomiendan que las personas con úlceras pépticas , diabetes leve o gastritis consulten al médico antes de usar aspirina. [55] [56] No se recomienda el uso de aspirina durante la fiebre del dengue debido a una mayor tendencia al sangrado. [57] Las personas con enfermedad renal , hiperuricemia o gota no deben tomar aspirina porque inhibe la capacidad de los riñones para excretar ácido úrico y, por lo tanto, puede exacerbar estas afecciones.

Riesgo combinacional

Si se toma un inhibidor de la COX-2 , no se debe tomar al mismo tiempo un AINE tradicional (con receta o de venta libre). [58]

Se ha demostrado que el rofecoxib (Vioxx) produce significativamente menos reacciones adversas a medicamentos gastrointestinales ( RAM ) en comparación con el naproxeno. [59] El estudio, el ensayo VIGOR, planteó la cuestión de la seguridad cardiovascular de los coxibs (inhibidores de la COX-2). Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de infartos de miocardio en pacientes que tomaban rofecoxib. Datos adicionales, del ensayo APPROVe, mostraron un riesgo relativo estadísticamente significativo de eventos cardiovasculares de 1,97 frente a placebo [60] , lo que provocó una retirada mundial del rofecoxib en octubre de 2004. [61]

El uso de metotrexato junto con AINE en la artritis reumatoide es seguro, si se realiza un seguimiento adecuado. [62]

Cardiovascular

Los AINE, aparte de la aspirina, aumentan el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular . [63] [64] Esto ocurre al menos una semana después de su uso. [5] No se recomiendan en quienes han tenido un ataque cardíaco previo, ya que aumentan el riesgo de muerte o infarto de miocardio recurrente. [65] La evidencia indica que el naproxeno puede ser el menos dañino de estos. [64] [66]

Los AINE, excepto la aspirina (en dosis bajas), se asocian con un riesgo doble de insuficiencia cardíaca en personas sin antecedentes de enfermedad cardíaca. [66] En personas con dichos antecedentes, el uso de AINE (excepto la aspirina en dosis bajas) se asoció con un aumento de más de diez veces en la insuficiencia cardíaca. [67] Si se demuestra que este vínculo es causal, los investigadores estiman que los AINE serían responsables de hasta el 20 por ciento de los ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca congestiva. En personas con insuficiencia cardíaca, los AINE aumentan el riesgo de mortalidad ( cociente de riesgos instantáneos ) en aproximadamente 1,2-1,3 para el naproxeno y el ibuprofeno, 1,7 para el rofecoxib y el celecoxib, y 2,1 para el diclofenaco. [68]

El 9 de julio de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) endureció las advertencias sobre el aumento del riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular asociado con medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) distintos de la aspirina . [69]

Posible riesgo de disfunción eréctil

Un estudio finlandés de 2005 encontró una asociación entre el uso a largo plazo (más de tres meses) de AINE y la disfunción eréctil . [70]

Una publicación de 2011 [71] en The Journal of Urology recibió amplia publicidad. [72] Según el estudio, los hombres que usaban AINE regularmente tenían un riesgo significativamente mayor de disfunción eréctil. Todavía existía un vínculo entre el uso de AINE y la disfunción eréctil después de controlar varias afecciones. Sin embargo, el estudio fue observacional y no controlado, con una baja tasa de participación original, un sesgo de participación potencial y otros factores no controlados. Los autores advirtieron contra sacar conclusiones sobre la causa. [73]

Gastrointestinal

Las principales reacciones adversas a medicamentos (RAM) asociadas con el uso de AINE se relacionan con la irritación directa e indirecta del tracto gastrointestinal (GI) . Los AINE causan un doble ataque al tracto gastrointestinal: las moléculas ácidas irritan directamente la mucosa gástrica y la inhibición de COX-1 y COX-2 reduce los niveles de prostaglandinas protectoras . [40] La inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el tracto gastrointestinal causa un aumento de la secreción de ácido gástrico, una disminución de la secreción de bicarbonato, una disminución de la secreción de moco y una disminución de los efectos tróficos sobre la mucosa epitelial. [74]

Los efectos secundarios gastrointestinales comunes incluyen: [17]

Las úlceras clínicas por AINE están relacionadas con los efectos sistémicos de la administración de AINE. Este daño se produce independientemente de la vía de administración del AINE (por ejemplo, oral, rectal o parenteral) y puede ocurrir incluso en personas que tienen aclorhidria . [76]

El riesgo de ulceración aumenta con la duración del tratamiento y con dosis más altas. Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales, es prudente utilizar la dosis efectiva más baja durante el período más corto, una práctica que los estudios demuestran que a menudo no se sigue. Más del 50% de los pacientes que toman AINE han sufrido algún daño en la mucosa del intestino delgado. [77]

El riesgo y la frecuencia de los efectos adversos gástricos varían según el tipo de medicamento AINE que tome una persona. El uso de indometacina , ketoprofeno y piroxicam parece generar la mayor frecuencia de efectos adversos gástricos, mientras que el ibuprofeno (dosis más bajas) y el diclofenaco parecen tener frecuencias más bajas. [17]

Algunos AINE, como la aspirina, se han comercializado en formulaciones con cubierta entérica que, según afirman los fabricantes, reducen la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales. De manera similar, algunos creen que las formulaciones rectales pueden reducir las reacciones adversas gastrointestinales. Sin embargo, en consonancia con el mecanismo sistémico de dichas reacciones adversas, y en la práctica clínica, estas formulaciones no han demostrado una reducción del riesgo de ulceración gastrointestinal. [17]

Se han desarrollado numerosos fármacos "gastroprotectores" con el objetivo de prevenir la toxicidad gastrointestinal en personas que necesitan tomar AINE de forma regular. [40] Los efectos adversos gástricos se pueden reducir tomando medicamentos que suprimen la producción de ácido, como inhibidores de la bomba de protones (p. ej.: omeprazol y esomeprazol ), o mediante tratamiento con un fármaco que imita la prostaglandina para restaurar el revestimiento del tracto gastrointestinal (p. ej.: un análogo de la prostaglandina, el misoprostol ). [40] La diarrea es un efecto secundario común del misoprostol; sin embargo, se ha demostrado que dosis más altas de misoprostol reducen el riesgo de que una persona tenga una complicación relacionada con una úlcera gástrica mientras toma AINE. [40] Si bien estas técnicas pueden ser efectivas, son caras para la terapia de mantenimiento. [78]

Los híbridos de AINE con sulfuro de hidrógeno previenen la ulceración y el sangrado gástricos asociados con la toma de AINE solos. Se sabe que el sulfuro de hidrógeno tiene un efecto protector sobre el sistema cardiovascular y gastrointestinal. [79]

Enfermedad inflamatoria intestinal

Los AINE deben utilizarse con precaución en personas con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa ) debido a su tendencia a causar sangrado gástrico y formar ulceración en el revestimiento gástrico. [80]

Renal

Los AINE también se asocian con una incidencia bastante alta de reacciones adversas a medicamentos ( RAM ) en el riñón y con el tiempo pueden conducir a una enfermedad renal crónica . El mecanismo de estas RAM renales se debe a cambios en el flujo sanguíneo renal. Las prostaglandinas normalmente dilatan las arteriolas aferentes de los glomérulos . Esto ayuda a mantener la perfusión glomerular normal y la tasa de filtración glomerular (TFG), un indicador de la función renal . Esto es particularmente importante en la insuficiencia renal donde el riñón está tratando de mantener la presión de perfusión renal mediante niveles elevados de angiotensina II. A estos niveles elevados, la angiotensina II también constriñe la arteriola aferente en el glomérulo además de la arteriola eferente que normalmente constriñe. Dado que los AINE bloquean este efecto mediado por prostaglandinas de dilatación de la arteriola aferente, particularmente en la insuficiencia renal, los AINE causan una constricción sin oposición de la arteriola aferente y una disminución del RPF (flujo de perfusión renal) y la TFG. [81]

Las reacciones adversas comunes asociadas con la función renal alterada incluyen: [17]

Estos agentes también pueden causar insuficiencia renal, especialmente en combinación con otros agentes nefrotóxicos. La insuficiencia renal es especialmente un riesgo si el paciente también está tomando concomitantemente un inhibidor de la ECA (que elimina la vasoconstricción de la arteriola eferente causada por la angiotensina II) y un diurético (que reduce el volumen plasmático y, por lo tanto, el FPR), el llamado efecto de "triple golpe". [82]

En casos más raros, los AINE también pueden causar afecciones renales más graves: [17]

Los AINE en combinación con el uso excesivo de fenacetina o paracetamol (acetaminofén) pueden provocar nefropatía por analgésicos . [83]

Fotosensibilidad

La fotosensibilidad es un efecto adverso que suele pasarse por alto en muchos de los AINE. [84] Los ácidos 2-arilpropiónicos son los que tienen más probabilidades de producir reacciones de fotosensibilidad, pero también se han implicado otros AINE, entre ellos el piroxicam , el diclofenaco y la bencidamina . [85]

El benoxaprofeno , que se retiró del mercado debido a su toxicidad hepática , fue el AINE más fotoactivo observado. El mecanismo de fotosensibilidad, responsable de la alta fotoactividad de los ácidos 2-arilpropiónicos, es la fácil descarboxilación de la fracción de ácido carboxílico . Las características específicas de absorbancia de los diferentes sustituyentes 2-arilo cromóforos afectan el mecanismo de descarboxilación. [86]

Durante el embarazo

Si bien los AINE como clase no son teratógenos directos , su uso al final del embarazo puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal y reacciones adversas renales en el feto. [87] Por lo tanto, no se recomiendan los AINE durante el tercer trimestre del embarazo debido al mayor riesgo de constricción prematura del conducto arterioso. [87] Además, están relacionados con el parto prematuro [88] y el aborto espontáneo . [89] Sin embargo, la aspirina se usa junto con la heparina en mujeres embarazadas con síndrome antifosfolípido . [90] Además, la indometacina se puede usar durante el embarazo para tratar el polihidramnios al reducir la producción de orina fetal al inhibir el flujo sanguíneo renal fetal. [91]

Por el contrario, se considera que el paracetamol (acetaminofén) es seguro y bien tolerado durante el embarazo, pero Leffers et al. publicaron un estudio en 2010, indicando que puede haber infertilidad masculina asociada en el feto. [92] [93] Las dosis deben tomarse según lo prescrito, debido al riesgo de toxicidad hepática con sobredosis. [94]

En Francia, la agencia de salud del país contraindica el uso de AINE, incluida la aspirina, después del sexto mes de embarazo. [95]

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la etiqueta del medicamento para todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides para describir el riesgo de problemas renales en los fetos que resultan en un bajo nivel de líquido amniótico. [96] [97] Están recomendando evitar los AINE en mujeres embarazadas a las 20 semanas o más tarde en el embarazo. [96] [97]

Reacciones alérgicas y de hipersensibilidad similares a las alérgicas

Una variedad de reacciones de hipersensibilidad alérgicas o similares a las alérgicas a los AINE siguen a la ingestión de AINE. Estas reacciones de hipersensibilidad difieren de las otras reacciones adversas enumeradas aquí que son reacciones de toxicidad, es decir, reacciones no deseadas que resultan de la acción farmacológica de un fármaco, están relacionadas con la dosis y pueden ocurrir en cualquier individuo tratado; las reacciones de hipersensibilidad son reacciones idiosincrásicas a un fármaco. [98] Algunas reacciones de hipersensibilidad a los AINE son verdaderamente de origen alérgico: 1) erupciones cutáneas urticariales repetitivas mediadas por IgE , angioedema y anafilaxia que siguen inmediatamente a horas después de ingerir un tipo estructural de AINE pero no después de ingerir AINE estructuralmente no relacionados; y 2) reacciones cutáneas de aparición retardada mediadas por células T comparativamente leves a moderadamente graves (generalmente más de 24 horas), como erupción maculopapular , erupciones medicamentosas fijas , reacciones de fotosensibilidad , urticaria retardada y dermatitis de contacto ; o 3) reacciones sistémicas retardadas mediadas por células T mucho más graves y potencialmente mortales, como el síndrome DRESS , la pustulosis exantemática generalizada aguda , el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica . Otras reacciones de hipersensibilidad a los AINE son síntomas similares a los de la alergia, pero no implican mecanismos alérgicos verdaderos; más bien, aparecen debido a la capacidad de los AINE de alterar el metabolismo del ácido araquidónico a favor de la formación de metabolitos que promueven los síntomas alérgicos. Los individuos afectados pueden ser anormalmente sensibles a estos metabolitos provocadores o sobreproducirlos y típicamente son susceptibles a una amplia gama de AINE estructuralmente diferentes, particularmente aquellos que inhiben la COX1. Los síntomas, que se desarrollan inmediatamente u horas después de ingerir cualquiera de los diversos AINE que inhiben la COX-1, son: 1) exacerbaciones de los síntomas asmáticos y de rinitis (ver enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina ) en individuos con antecedentes de asma o rinitis y 2) exacerbación o desarrollo por primera vez de ronchas o angioedema en individuos con o sin antecedentes de lesiones urticariales crónicas o angioedema. [39]

Posibles efectos sobre la curación de huesos y tejidos blandos

Se ha planteado la hipótesis de que los AINE pueden retrasar la curación de lesiones en los huesos y los tejidos blandos al inhibir la inflamación. [99] Por otro lado, también se ha planteado la hipótesis de que los AINE podrían acelerar la recuperación de lesiones en los tejidos blandos al evitar que los procesos inflamatorios dañen los músculos adyacentes no lesionados. [100]

Hay evidencia moderada de que retrasan la curación ósea. [101] Su efecto general sobre la curación de los tejidos blandos no está claro. [100] [99] [102]

Ototoxicidad

El uso prolongado de analgésicos AINE y paracetamol se asocia con un mayor riesgo de pérdida auditiva. [103] [104] [105]

Otro

El uso de AINE para analgesia tras una cirugía gastrointestinal sigue siendo controvertido, dada la evidencia contradictoria de un mayor riesgo de fugas de cualquier anastomosis intestinal creada. Este riesgo puede variar según la clase de AINE prescrito. [43] [44] [45]

Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) comunes, además de las mencionadas anteriormente, incluyen: aumento de las enzimas hepáticas , dolor de cabeza , mareos . [17] Las RAM poco comunes incluyen un nivel anormalmente alto de potasio en la sangre , confusión, espasmo de las vías respiratorias y erupción cutánea. [17] El ibuprofeno también puede causar en raras ocasiones síntomas del síndrome del intestino irritable . Los AINE también están implicados en algunos casos del síndrome de Stevens-Johnson . [106]

La mayoría de los AINE penetran de forma deficiente en el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, las enzimas COX se expresan de forma constitutiva en algunas zonas del SNC, lo que significa que incluso una penetración limitada puede causar efectos adversos como somnolencia y mareos. [107]

Los AINE pueden aumentar el riesgo de sangrado en pacientes con dengue [108] Por este motivo, los AINE solo están disponibles con receta médica en la India. [109]

En casos muy raros, el ibuprofeno puede causar meningitis aséptica . [110]

Al igual que con otros medicamentos, pueden existir alergias a los AINE. Si bien muchas alergias son específicas a un AINE, hasta 1 de cada 5 personas puede tener también reacciones alérgicas cruzadas impredecibles a otros AINE. [111]

Respuesta inmune

Aunque las dosis pequeñas generalmente tienen poco o ningún efecto sobre el sistema inmunológico, las dosis grandes de AINE suprimen significativamente la producción de células inmunes. [112] Como los AINE afectan a las prostaglandinas, afectan la producción de la mayoría de las células de crecimiento rápido. [112] Esto incluye las células inmunes. [112] A diferencia de los corticosteroides , no suprimen directamente el sistema inmunológico y, por lo tanto, su efecto sobre el sistema inmunológico no es inmediatamente obvio. [112] Suprimen la producción de nuevas células inmunes, pero dejan funcionales las células inmunes existentes. [112] Las dosis grandes reducen lentamente la respuesta inmune a medida que las células inmunes se renuevan a un ritmo mucho menor. [112] Provocando una reducción gradual del sistema inmunológico, mucho más lenta y menos notable que el efecto inmediato de los corticosteroides. [112] El efecto aumenta significativamente con la dosis, a un ritmo casi exponencial. [112] Duplicar las células con dosis reducidas en casi cuatro veces. [112] Aumentar la dosis en cinco veces redujo los recuentos de células a solo un pequeño porcentaje de los niveles normales. [112] Es probable que esta sea la razón por la que el efecto no fue inmediatamente obvio en los ensayos de dosis bajas, ya que el efecto no es aparente hasta que se prueban dosis mucho más altas. [112]

Interacciones

Los AINE reducen el flujo sanguíneo renal y, por lo tanto, disminuyen la eficacia de los diuréticos e inhiben la eliminación de litio y metotrexato . [113]

Los AINE causan una disminución de la capacidad de formar coágulos sanguíneos , lo que puede aumentar el riesgo de sangrado cuando se combinan con otros medicamentos que también disminuyen la coagulación sanguínea, como la warfarina . [113]

Los AINE pueden agravar la hipertensión (presión arterial alta) y, por lo tanto, antagonizar el efecto de los antihipertensivos , [113] como los inhibidores de la ECA . [114]

Los AINE pueden interferir y reducir la eficacia de los antidepresivos ISRS al inhibir el TNFα y el IFNγ , ambos derivados de las citocinas. [115] [116] Los AINE, cuando se utilizan en combinación con los ISRS, aumentan el riesgo de efectos gastrointestinales adversos. [117] Los AINE, cuando se utilizan en combinación con los ISRS, aumentan el riesgo de hemorragia interna y hemorragias cerebrales. [118]

Varios AINE ampliamente utilizados mejoran la señalización endocannabinoide al bloquear la enzima de membrana que degrada la anandamida, la amida hidrolasa de ácidos grasos ( FAAH ). [119]

Los AINE pueden reducir la eficacia de los antibióticos . Un estudio in vitro sobre bacterias cultivadas determinó que añadir AINE a los antibióticos reducía su eficacia en un 20 % aproximadamente. [120]

El uso concomitante de AINE con alcohol y/o productos de tabaco aumenta significativamente el riesgo ya elevado de úlceras pépticas durante el tratamiento con AINE. [121] [ se necesita una mejor fuente ]

Mecanismo de acción

La mayoría de los AINE actúan como inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX) , inhibiendo tanto las isoenzimas ciclooxigenasa-1 ( COX-1 ) como ciclooxigenasa-2 ( COX-2 ) . Esta inhibición es competitivamente reversible (aunque con distintos grados de reversibilidad), a diferencia del mecanismo de la aspirina , que es una inhibición irreversible. [122] La COX cataliza la formación de prostaglandinas y tromboxano a partir del ácido araquidónico (derivado de la bicapa de fosfolípidos celulares por la fosfolipasa A 2 ). Las prostaglandinas actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en el proceso de inflamación . Este mecanismo de acción fue dilucidado en 1970 por John Vane (1927-2004), quien recibió un Premio Nobel por su trabajo (véase Mecanismo de acción de la aspirina ). [123] [124]

La COX-1 es una enzima que se expresa de forma constitutiva y que cumple una función de "mantenimiento" en la regulación de muchos procesos fisiológicos normales. Uno de ellos se encuentra en el revestimiento del estómago , donde las prostaglandinas cumplen una función protectora, evitando que la mucosa del estómago sea erosionada por su propio ácido. La COX-2 es una enzima que se expresa de forma facultativa en la inflamación, y es la inhibición de la COX-2 la que produce los efectos deseables de los AINE. [125]

Cuando los inhibidores no selectivos de la COX-1/COX-2 (como la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno) reducen los niveles de prostaglandina en el estómago, pueden producirse úlceras de estómago o duodeno y hemorragias internas . [126] El descubrimiento de la COX-2 condujo a la investigación para el desarrollo de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 que no causan los problemas gástricos característicos de los AINE más antiguos. [127]

Los AINE se han estudiado en varios ensayos para comprender cómo afectan a cada una de estas enzimas. Si bien los ensayos revelan diferencias, lamentablemente, los distintos ensayos proporcionan proporciones diferentes. [128]

El paracetamol (acetaminofén) no se considera un AINE porque tiene poca actividad antiinflamatoria. Trata el dolor principalmente al bloquear la COX-2, principalmente en el sistema nervioso central, pero no tanto en el resto del cuerpo. [15]

Sin embargo, muchos aspectos del mecanismo de acción de los AINE siguen sin explicarse y, por este motivo, se han planteado hipótesis sobre otras vías de la COX. Se creía que la vía de la COX-3 llenaría parte de este vacío, pero hallazgos recientes hacen que parezca poco probable que desempeñe un papel significativo en los seres humanos y se proponen modelos de explicación alternativos. [15]

Los AINE interactúan con el sistema endocannabinoide y sus endocannabinoides , ya que se ha demostrado que la COX2 utiliza endocannabinoides como sustratos y puede tener un papel clave tanto en los efectos terapéuticos como en los efectos adversos de los AINE, así como en las respuestas placebo inducidas por los AINE . [129] [130] [131]

Los AINE también se utilizan en el dolor agudo causado por la gota porque inhiben la fagocitosis de los cristales de urato además de la inhibición de la prostaglandina sintasa. [132]

Actividad antipirética

Los AINE tienen actividad antipirética y pueden usarse para tratar la fiebre. [133] [134] La fiebre es causada por niveles elevados de prostaglandina E2 (PGE2), que altera la tasa de activación de las neuronas dentro del hipotálamo que controlan la termorregulación. [133] [135] Los antipiréticos funcionan inhibiendo la enzima COX, que causa la inhibición general de la biosíntesis de prostanoides (PGE2) dentro del hipotálamo. [133] [134] La PGE2 envía señales al hipotálamo para aumentar el punto de ajuste térmico del cuerpo. [134] [136] Se ha demostrado que el ibuprofeno es más eficaz como antipirético que el paracetamol (acetaminofén). [135] [137] El ácido araquidónico es el sustrato precursor de la ciclooxigenasa que conduce a la producción de prostaglandinas F, D y E. [138]

Clasificación

Burana 600 mg – paquete de ibuprofeno

Los AINE se pueden clasificar según su estructura química o mecanismo de acción. Los AINE más antiguos se conocían mucho antes de que se dilucidara su mecanismo de acción y, por este motivo, se clasificaban según su estructura química o su origen. Las sustancias más nuevas se clasifican con mayor frecuencia según su mecanismo de acción. [139]

Salicilatos

Propionic acid derivatives

Acetic acid derivatives

Enolic acid (oxicam) derivatives

Anthranilic acid derivatives (Fenamates)

The following NSAIDs are derived from fenamic acid, which is a derivative of anthranilic acid,[143]: 235  which in turn is a nitrogen isostere of salicylic acid, which is the active metabolite of aspirin.[143]: 235 [144]: 17 

Selective COX-2 inhibitors (Coxibs)

Sulfonanilides

  • Nimesulide (systemic preparations are banned by several countries for the potential risk of hepatotoxicity)[148]

Others

Chirality

Most NSAIDs are chiral molecules; diclofenac and the oxicams are exceptions. However, the majority are prepared as racemic mixtures. Typically, only a single enantiomer is pharmacologically active. For some drugs (typically profens), an isomerase enzyme in vivo converts the inactive enantiomer into the active form, although its activity varies widely in individuals. This phenomenon is likely responsible for the poor correlation between NSAID efficacy and plasma concentration observed in older studies when specific analysis of the active enantiomer was not performed.[medical citation needed]

Ibuprofen and ketoprofen are now available in single-enantiomer preparations (dexibuprofen and dexketoprofen), which purport to offer quicker onset and an improved side-effect profile. Naproxen has always been marketed as the single active enantiomer.[medical citation needed]

Main practical differences

NSAIDs within a group tend to have similar characteristics and tolerability. There is little difference in clinical efficacy among the NSAIDs when used at equivalent doses.[151] Rather, differences among compounds usually relate to dosing regimens (related to the compound's elimination half-life), route of administration, and tolerability profile.[medical citation needed]

Regarding adverse effects, selective COX-2 inhibitors have lower risk of gastrointestinal bleeding.[151] With the exception of naproxen, nonselective NSAIDs increase the risk of having a heart attack.[151] Some data also supports that the partially selective nabumetone is less likely to cause gastrointestinal events.[151]

A consumer report noted that ibuprofen, naproxen, and salsalate are less expensive than other NSAIDs, and essentially as effective and safe when used appropriately to treat osteoarthritis and pain.[152]

Pharmacokinetics

Most nonsteroidal anti-inflammatory drugs are weak acids,[153] with a pKa of 3–5. They are absorbed well from the stomach and intestinal mucosa. They are highly protein-bound in plasma (typically >95%), usually to albumin, so that their volume of distribution typically approximates to plasma volume. Most NSAIDs are metabolized in the liver by oxidation and conjugation to inactive metabolites that typically are excreted in the urine, though some drugs are partially excreted in bile. Metabolism may be abnormal in certain disease states, and accumulation may occur even with normal dosage.[medical citation needed]

Ibuprofen and diclofenac have short half-lives (2–3 hours). Some NSAIDs (typically oxicams) have very long half-lives (e.g., 20–60 hours).[medical citation needed]

History

One of the first advertisements for Bayer Aspirin, published in The New York Times in 1917

It is widely believed that naturally occurring salicin in willow trees and other plants was used by the ancients as a form of analgesic or anti-inflammatory drug,[154] but this story, although compelling, is not entirely true.[155][156] Hippocrates does not mention willow at all.[157] Dioscorides's De materia medica was arguably the most influential herbal from Roman to Medieval times but, if he mentions willow at all (there is doubt about the identity of 'Itea'), then he used the ashes, steeped in vinegar, as a treatment for corns,[158] which corresponds well with modern uses of salicylic acid.

Willow bark (from trees of the Salix genus) was widely known to be used as a medicine by multiple First Nations communities.[159] The bark would be chewed or steeped in water for its pain relieving and antipyretic effects. The effects are a result of the bark's salicin content. Meadowsweet, another plant to contain salicin, has strong roots in British folk medicine for the same maladies. Willow bark was first reported in Western science by Edward Stone in 1763 as a treatment for ague (fever) according to the pseudoscientific doctrine of signatures.[160]

In the body, salicin is turned into salicylic acid, which produces the antipyretic and analgesic effects that the plants are known for.

Salicin was first isolated by Johann Andreas Buchner in 1827. By 1829, French chemist Henri Leroux had improved the extraction process to obtain about 30g of purified salicin from 1.5 kg of willow bark.[161] By hydrolysis, salicin releases glucose and salicyl alcohol which can be converted into salicylic acid, both in vivo and through chemical methods.[162] In 1869, Hermann Kolbe synthesised salicylic acid, although it was too acidic for the gastric mucosa.[162] The reaction used to synthesise aromatic acid from a phenol in the presence of CO2 is known as the Kolbe-Schmitt reaction.[163][164][165]

Kolbe–Schmitt reaction mechanism
Kolbe–Schmitt reaction mechanism

By 1897, the German chemist Felix Hoffmann and the Bayer company prompted a new age of pharmacology by converting salicylic acid into acetylsalicylic acid—named aspirin by Heinrich Dreser. Other NSAIDs like ibuprofen were developed from the 1950s forward.[161] In 2001, NSAIDs accounted for 70,000,000 prescriptions and 30 billion over-the-counter doses sold annually in the United States.[46]

Veterinary use

Research supports the use of NSAIDs for the control of pain associated with veterinary procedures such as dehorning and castration of calves.[citation needed] The best effect is obtained by combining a short-term local anesthetic such as lidocaine with an NSAID acting as a longer term analgesic.[citation needed] However, as different species have varying reactions to different medications in the NSAID family, little of the existing research data can be extrapolated to animal species other than those specifically studied, and the relevant government agency in one area sometimes prohibits uses approved in other jurisdictions.[citation needed]

In the United States, meloxicam is approved for use only in canines, whereas (due to concerns about liver damage) it carries warnings against its use in cats[166][167] except for one-time use during surgery.[168] In spite of these warnings, meloxicam is frequently prescribed "off-label" for non-canine animals including cats and livestock species.[169] In other countries, for example The European Union (EU), there is a label claim for use in cats.[170]

See also

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