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Sistema de complemento

Esquema del sistema de complemento El sistema del complemento , también conocido como cascada del complemento , es parte del sistema inmunitario humoral innato y mejora (complem...

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Esquema del sistema de complemento

El sistema del complemento , también conocido como cascada del complemento , es parte del sistema inmunitario humoral innato y mejora (complementa) la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar microbios y células dañadas de un organismo, promover la inflamación y atacar la membrana celular del patógeno . [ 1 ] A pesar de ser parte del sistema inmunitario innato, el sistema del complemento puede ser reclutado y puesto en acción por anticuerpos generados por el sistema inmunitario adaptativo .

El sistema del complemento consta de una serie de precursores proteicos pequeños, inactivos y sintetizados en el hígado que circulan en la sangre . Cuando se activan por diversos desencadenantes, las proteasas del sistema escinden proteínas específicas para liberar citocinas e iniciar una cascada amplificadora de escisiones adicionales. El resultado final de esta cascada de activación o fijación del complemento es la estimulación de los fagocitos para eliminar material extraño y dañado, la inflamación para atraer fagocitos adicionales y la activación del complejo de ataque de membrana (CAM) , responsable de la muerte celular . El sistema del complemento está compuesto por aproximadamente 50 proteínas y fragmentos proteicos, incluyendo proteínas plasmáticas y receptores de membrana celular . Estos representan alrededor del 10 % de la fracción de globulinas del suero sanguíneo. [ 2 ]

Tres vías bioquímicas activan el sistema del complemento: la vía clásica del complemento , la vía alternativa del complemento y la vía de las lectinas . [ 3 ] La vía alternativa representa la mayor parte de la activación de la vía terminal, por lo que los esfuerzos terapéuticos en las enfermedades se han centrado en su inhibición. [ 4 ]

Historia

En 1888, George Nuttall descubrió que el suero de sangre de oveja tenía una leve actividad letal contra la bacteria que causa el ántrax . [ 5 ] La actividad letal desaparecía cuando calentaba la sangre. [ 6 ] En 1891, Hans Ernst August Buchner , al observar la misma propiedad de la sangre en sus experimentos, denominó a la propiedad letal "alexina", que significa "ahuyentar" en griego. [ 7 ] [ 8 ] Para 1894, varios laboratorios habían demostrado que el suero de cobayas que se habían recuperado del cólera mataba la bacteria del cólera in vitro . Calentar el suero destruía su actividad letal. Sin embargo, el suero inactivado por calor, cuando se inyectaba en cobayas expuestas a la bacteria del cólera, mantenía su capacidad para proteger a los animales de la enfermedad. Jules Bordet , un joven científico belga en París en el Instituto Pasteur , concluyó que este principio tiene dos componentes, uno que mantenía un efecto "sensibilizante" después de ser calentado y otro (alexina) cuyo efecto tóxico se perdía después de ser calentado. [ 9 ] El componente termoestable era responsable de la inmunidad contra microorganismos específicos, mientras que el componente termosensible era responsable de la actividad antimicrobiana no específica conferida por todos los sueros normales. En 1899, Paul Ehrlich renombró el componente termosensible como "complemento". [ 10 ] [ 6 ]

Ehrlich introdujo el término «complemento» como parte de su teoría más amplia del sistema inmunitario. [ 11 ] Según esta teoría, el sistema inmunitario consta de células que poseen receptores específicos en su superficie para reconocer antígenos . Tras la inmunización con un antígeno , se forman más de estos receptores, que luego se desprenden de las células y circulan por la sangre. Estos receptores , que ahora llamamos « anticuerpos », fueron denominados por Ehrlich «amboceptores» para enfatizar su capacidad de unión bifuncional: reconocen y se unen a un antígeno específico, pero también reconocen y se unen al componente antimicrobiano termolábil del suero fresco. Por lo tanto, Ehrlich denominó a este componente termolábil «complemento», porque es algo en la sangre que «complementa» a las células del sistema inmunitario. Ehrlich creía que cada amboceptor específico de antígeno tiene su propio complemento específico, mientras que Bordet creía que solo existe un tipo de complemento. A principios del siglo XX, esta controversia se resolvió cuando se comprendió que el complemento puede actuar en combinación con anticuerpos específicos o por sí solo de forma no específica.

Funciones

Complejo de ataque de membrana (Complejo terminal del complemento C5b-9)

El complemento desencadena las siguientes funciones inmunitarias: [ 12 ]

  1. Ataque a la membrana : mediante la ruptura de la pared celular de las bacterias . ( Vía clásica del complemento )
  2. Fagocitosis : mediante la opsonización de antígenos. El complejo C3b posee la actividad opsonizante más importante. ( Vía alternativa del complemento )
  3. Inflamación : mediante la atracción de macrófagos y neutrófilos ( vía de las lectinas )

Descripción general

La mayoría de las proteínas y glicoproteínas que constituyen el sistema del complemento son sintetizadas por los hepatocitos . Sin embargo, cantidades significativas también son producidas por macrófagos tisulares , monocitos sanguíneos y células epiteliales del sistema genitourinario y el tracto gastrointestinal . Las tres vías de activación generan variantes homólogas de la proteasa C3-convertasa . La vía clásica del complemento generalmente requiere complejos antígeno-anticuerpo para su activación (respuesta inmune específica), mientras que la vía alternativa puede activarse por hidrólisis espontánea del componente 3 del complemento (C3), material extraño, patógenos o células dañadas. La vía de la lectina de unión a manosa puede activarse por hidrólisis de C3 o antígenos sin la presencia de anticuerpos (respuesta inmune no específica). En las tres vías, la C3-convertasa escinde y activa el componente C3, creando C3a y C3b, y provoca una cascada de eventos de escisión y activación adicionales. La proteína C3b se une a la superficie de los patógenos, lo que conduce a una mayor internalización por parte de las células fagocíticas mediante opsonización .

En la vía alternativa, C3b se une al Factor B. El Factor D libera el Factor Ba del Factor B unido a C3b. El complejo C3b(2)Bb es una proteasa que escinde C5 en C5b y C5a. La C5 convertasa también se forma por la vía clásica cuando C3b se une a C4b y C2b. C5a es una proteína quimiotáctica importante , que ayuda a reclutar células inflamatorias. C3a es el precursor de una citocina importante ( adipocina ) llamada ASP (aunque esto no es universalmente aceptado [ 13 ] ) y generalmente es escindida rápidamente por la carboxipeptidasa B. Tanto C3a como C5a tienen actividad anafilatoxina , desencadenando directamente la degranulación de los mastocitos , así como aumentando la permeabilidad vascular y la contracción del músculo liso . [ 13 ] C5b inicia la vía de ataque de membrana , que da como resultado el complejo de ataque de membrana (MAC), compuesto por C5b, C6 , C7 , C8 y C9 polimérico . [ 14 ] MAC es el producto final citolítico de la cascada del complemento; forma un canal transmembrana, que causa la lisis osmótica de la célula diana. Las células de Kupffer y otros tipos de macrófagos ayudan a eliminar los patógenos recubiertos de complemento. Como parte del sistema inmunitario innato, los elementos de la cascada del complemento se pueden encontrar en especies anteriores a los vertebrados; más recientemente en las especies de cangrejos herradura protóstomos , lo que sitúa los orígenes del sistema más atrás de lo que se pensaba anteriormente.

Cascada de reacciones del sistema del complemento: vías clásica, alternativa y de las lectinas, bucle de amplificación, vía terminal y complejo de ataque de membrana.

Vía clásica

Las vías clásica y alternativa del complemento

La vía clásica se activa mediante la activación del complejo C1. El complejo C1 está compuesto por 1 molécula de C1q , 2 moléculas de C1r y 2 moléculas de C1s, o C1qr₂s₂ . Esto ocurre cuando C1q se une a IgM o IgG complejadas con antígenos . Una sola IgM pentamérica puede iniciar la vía, mientras que se necesitan varias, idealmente seis, IgG. Esto también ocurre cuando C1q se une directamente a la superficie del patógeno. Dicha unión produce cambios conformacionales en la molécula de C1q, lo que lleva a la activación de dos moléculas de C1r . C1r es una serina proteasa. Estas luego escinden C1s (otra serina proteasa). El componente C1r2s2 divide ahora C4 y luego C2 , produciendo C4a, C4b, C2a y C2b (históricamente, el fragmento más grande de C2 se llamaba C2a , pero ahora se le conoce como C2b). C4b y C2b se unen para formar la C3-convertasa de la vía clásica (complejo C4b2b), que promueve la escisión de C3 en C3a y C3b. Posteriormente, C3b se une a C4b2b para formar la C5 convertasa (complejo C4b2b3b). [ 15 ]

Vía alternativa

La vía alternativa se activa continuamente a un nivel bajo, análogo a un motor de automóvil en ralentí, como resultado de la hidrólisis espontánea de C3 debido a la ruptura del enlace tioéster interno (C3 es ligeramente inestable en un entorno acuoso). La vía alternativa no depende de anticuerpos que se unan a patógenos como las otras vías. [ 3 ] El C3b que se genera a partir de C3 por un complejo enzimático C3 convertasa en la fase fluida es rápidamente inactivado por el factor H y el factor I , al igual que el C3 similar a C3b que es el producto de la escisión espontánea del tioéster interno. Por el contrario, cuando el tioéster interno de C3 reacciona con un grupo hidroxilo o amino de una molécula en la superficie de una célula o patógeno, el C3b que ahora está unido covalentemente a la superficie está protegido de la inactivación mediada por el factor H. El C3b unido a la superficie puede ahora unirse al factor B para formar C3bB. Este complejo en presencia del factor D se escindirá en Ba y Bb. Bb permanecerá asociado con C3b para formar C3bBb, que es la C3 convertasa de la vía alternativa. [ 16 ]

El complejo C3bBb se estabiliza mediante la unión de oligómeros del factor P (properdina). La C3 convertasa estabilizada, C3bBbP, actúa entonces enzimáticamente para escindir mucho más C3, parte del cual se une covalentemente a la misma superficie que C3b. Este C3b recién unido recluta más actividad de B, D y P y amplifica enormemente la activación del complemento. Cuando el complemento se activa en la superficie celular, la activación está limitada por proteínas reguladoras del complemento endógenas, que incluyen CD35 , CD46 , CD55 y CD59 , según la célula. Los patógenos, en general, no poseen proteínas reguladoras del complemento (existen muchas excepciones, que reflejan la adaptación de los patógenos microbianos a las defensas inmunitarias de los vertebrados). Por lo tanto, la vía alternativa del complemento es capaz de distinguir lo propio de lo ajeno basándose en la expresión superficial de proteínas reguladoras del complemento. Las células huésped no acumulan C3b en la superficie celular (ni el fragmento proteolítico de C3b llamado iC3b) porque las proteínas reguladoras del complemento lo impiden, mientras que las células extrañas, los patógenos y las superficies anormales pueden estar fuertemente recubiertas de C3b e iC3b. Por consiguiente, la vía alternativa del complemento es un elemento de la inmunidad innata .

Una vez que la enzima C3 convertasa alternativa se forma en la superficie de un patógeno o célula, puede unirse covalentemente a otra molécula de C3b para formar C3bBbC3bP, la C5 convertasa. Esta enzima luego escinde C5 en C5a, una potente anafilatoxina , y C5b. El C5b recluta y ensambla moléculas de C6, C7, C8 y múltiples moléculas de C9 para formar el complejo de ataque de membrana . Esto crea un agujero o poro en la membrana que puede matar o dañar al patógeno o la célula. [ 1 ]

Vía de las lectinas

La vía de las lectinas es homóloga a la vía clásica, pero con la opsonina, la lectina de unión a manosa (MBL) y las ficolinas , en lugar de C1q. Esta vía se activa por la unión de MBL a los residuos de manosa en la superficie del patógeno, lo que activa las serina proteasas asociadas a MBL, MASP-1 y MASP-2 (muy similares a C1r y C1s , respectivamente), que luego pueden dividir C4 en C4a y C4b y C2 en C2a y C2b . C4b y C2b se unen para formar la C3-convertasa clásica , como en la vía clásica. Las ficolinas son homólogas a MBL y funcionan a través de MASP de manera similar. Se han descrito varios polimorfismos de un solo nucleótido en la M-ficolina en humanos, con efecto en la capacidad de unión al ligando y los niveles séricos. Históricamente, el fragmento más grande de C2 se denominó C2a, pero ahora se le conoce como C2b. [ 17 ] En los invertebrados que carecen de un sistema inmunitario adaptativo, las ficolinas se expanden y sus especificidades de unión se diversifican para compensar la falta de moléculas de reconocimiento específicas de patógenos.

nomenclatura de fragmentos de proteínas del complemento

Los libros de texto de inmunología han utilizado diferentes nombres para los fragmentos más pequeños y más grandes de C2 como C2a y C2b. La designación preferida parece ser que el fragmento más pequeño se denomine C2a: ya en 1994, un conocido libro de texto recomendaba que el fragmento más grande de C2 se denominara C2b. [ 18 ] Sin embargo, esto se amplió en su cuarta edición de 1999, donde se indica que: [ 19 ] "También es útil tener en cuenta que el fragmento activo más grande de C2 se denominó originalmente C2a, y todavía se le llama así en algunos textos y artículos de investigación. Aquí, por coherencia, llamaremos a todos los fragmentos grandes del complemento b , por lo que el fragmento más grande de C2 se denominará C2b. En las vías clásica y de las lectinas, la enzima C3 convertasa se forma a partir de C4b unido a la membrana con C2b." [ 19 ]

Esta nomenclatura se utiliza en otra literatura: [ 20 ] Sin embargo, la asignación es mixta en esta última literatura. Algunas fuentes designan los fragmentos más grande y más pequeño como C2a y C2b respectivamente [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] mientras que otras fuentes aplican lo contrario . [ 18 ] [ 19 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Sin embargo , debido a la convención ampliamente establecida , C2b aquí es el fragmento más grande , que, en la vía clásica, forma C4b2b (clásicamente C4b2a). Puede ser notable que, en una serie de ediciones del libro de Janeway, de la 1.ª a la 7.ª, en la última edición [ 28 ] se retira la postura de indicar el fragmento más grande de C2 como C2b.

Inhibición viral

También se ha demostrado que la fijación de la proteína MBL en las superficies virales mejora la neutralización de los patógenos virales. [ 33 ]

Revisar

Activación del complemento por anticuerpos asociados a antígenos

En la vía clásica, C1 se une con sus subunidades C1q a los fragmentos Fc (compuestos por la región CH2) de IgG o IgM, que han formado un complejo con antígenos. C4b y C3b también pueden unirse a IgG o IgM asociadas a antígenos, a su porción Fc. [ 20 ] [ 25 ] [ 28 ]

Esta unión del complemento mediada por inmunoglobulinas puede interpretarse como que el complemento utiliza la capacidad de la inmunoglobulina para detectar y unirse a antígenos extraños como guía. El propio complemento puede unirse a patógenos extraños tras detectar sus patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), [ 28 ] sin embargo, gracias a la especificidad del anticuerpo, el complemento puede detectar objetivos extraños con mucha mayor especificidad.

Algunos componentes poseen diversos sitios de unión. En la vía clásica, C4 se une a C1q asociado a Ig, y la enzima C1r2s2 escinde C4 en C4b y 4a. C4b se une a C1q, a Ig asociada a antígeno (específicamente a su porción Fc) e incluso a la superficie microbiana. C3b se une a Ig asociada a antígeno y a la superficie microbiana. La capacidad de C3b para unirse a Ig asociada a antígeno sería eficaz contra los complejos antígeno-anticuerpo, haciéndolos solubles.

Regulación

El sistema del complemento tiene el potencial de ser extremadamente dañino para los tejidos del huésped, lo que significa que su activación debe estar estrictamente regulada. El sistema del complemento está regulado por proteínas de control del complemento , que están presentes en el plasma sanguíneo y la membrana de las células del huésped. [ 34 ] Algunas proteínas de control del complemento están presentes en las membranas de las células propias, impidiendo que sean atacadas por el complemento. Un ejemplo es CD59 , también conocido como protectina, que inhibe la polimerización de C9 durante la formación del complejo de ataque de membrana . La vía clásica es inhibida por el inhibidor de C1 , que se une a C1 para prevenir su activación. [ 35 ] Otro ejemplo es una proteína plasmática llamada Factor H (FH), que tiene un papel clave en la regulación negativa de la vía alternativa. [ 36 ] El Factor H, junto con otra proteína llamada Factor I , inactiva C3b, la forma activa de C3. Este proceso impide la formación de la C3 convertasa y detiene la progresión de la cascada del complemento. La C3-convertasa también puede ser inhibida por el factor acelerador de la degradación (DAF), que se une a las membranas plasmáticas de los eritrocitos mediante un anclaje GPI . [ 35 ]

Papel en la enfermedad

deficiencia del complemento

Se cree que el sistema del complemento podría desempeñar un papel en muchas enfermedades con un componente inmunitario, como el síndrome de Barraquer-Simons , el asma , el lupus eritematoso , la glomerulonefritis , varias formas de artritis , la cardiopatía autoinmune , la esclerosis múltiple , la enfermedad inflamatoria intestinal , la hemoglobinuria paroxística nocturna , el síndrome urémico hemolítico atípico y las lesiones por isquemia-reperfusión, [ 37 ] [ 38 ] y el rechazo de órganos trasplantados. [ 39 ]

Se sugiere que la regulación del complemento desempeña un papel en el embarazo. La activación inadecuada de la vía alternativa del complemento puede mediar la pérdida fetal recurrente mediada por el sistema inmunitario. [ 40 ] [ 41 ]

El sistema del complemento también está cada vez más implicado en enfermedades del sistema nervioso central como la enfermedad de Alzheimer y otras afecciones neurodegenerativas como las lesiones de la médula espinal. [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

Las deficiencias de la vía terminal predisponen tanto a enfermedades autoinmunes como a infecciones (en particular, Neisseria meningitidis , debido al papel que desempeña el complejo de ataque de membrana ("MAC") en el ataque a bacterias Gram negativas ). [ 45 ]

Las infecciones por N. meningitidis y N. gonorrhoeae son las únicas afecciones conocidas asociadas con deficiencias en los componentes MAC del complemento. [ 46 ] Entre el 40 % y el 50 % de las personas con deficiencias de MAC experimentan infecciones recurrentes por N. meningitidis . [ 47 ]

Deficiencias en los reguladores del complemento

Las mutaciones en los genes de los reguladores del complemento, especialmente el factor H , se han asociado con el síndrome urémico hemolítico atípico , [ 4 ] [ 48 ] [ 49 ] y la glomerulopatía C3. [ 4 ] Actualmente se cree que ambos trastornos se deben a la sobreactivación del complemento, ya sea en la superficie de las células del huésped o en el plasma, y ​​la localización molecular de la variación genética en las proteínas del complemento proporciona pistas sobre los procesos patológicos subyacentes. [ 4 ] Además, varios polimorfismos de un solo nucleótido y mutaciones en el gen del factor H del complemento (el más común de los cuales da como resultado el cambio de proteína p.Y402H) se han asociado con la enfermedad ocular común degeneración macular relacionada con la edad . [ 4 ] Los polimorfismos del componente 3 del complemento , el factor B del complemento y el factor I del complemento , así como la deleción del factor H relacionado 3 del complemento y el factor H relacionado 1 del complemento, también afectan el riesgo de una persona de desarrollar degeneración macular relacionada con la edad . [ 4 ] [ 50 ]

Las mutaciones en el gen del inhibidor C1 pueden causar angioedema hereditario , una afección genética resultante de la reducción de la regulación de la bradicinina por el C1-INH.

La hemoglobinuria paroxística nocturna es causada por la degradación de los glóbulos rojos por el complemento debido a la incapacidad de producir GPI. Por lo tanto, los glóbulos rojos no están protegidos por proteínas ancladas a GPI como DAF. [ 51 ]

Herramientas de diagnóstico

Las herramientas de diagnóstico para medir la actividad del complemento incluyen la prueba de actividad total del complemento . [ 52 ]

La presencia o ausencia de fijación del complemento tras una estimulación puede indicar la presencia de antígenos o anticuerpos específicos en la sangre. Este es el principio de la prueba de fijación del complemento .

Modulación del organismo por el complemento con infección

La actividad excesiva del complemento contribuye a la gravedad de los síntomas y la enfermedad de la COVID-19. [ 53 ] Si bien el complemento tiene como función proteger los sistemas del cuerpo, bajo estrés puede causar más daño que protección. Las investigaciones sugieren que el sistema del complemento se manipula durante el VIH / SIDA , de manera que daña aún más el organismo. [ 54 ]

Función en el cerebro

Las investigaciones realizadas durante la última década han demostrado que las proteínas del complemento de la vía clásica del complemento desempeñan un papel importante en la poda sináptica en el cerebro durante el desarrollo temprano. [ 55 ] [ 56 ]

Referencias

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    • El discurso de Buchner se reimprimió en forma condensada en: Buchner H (1891). "Kurze Uebersicht über die Entwicklung der Bacterienforschung seit Naegeli's Eingreifen in dieselbe" . Centralblatt für Bakteriologie und Parasitenkunde (en alemán). 10 : 349–352 . De la pág. 350: "Es handelt sich demnach um Eiweisskörper einer neuen Kategorie, die besonders durch grosse Labilität ausgezeichnet sind (bei 50-55°C erlischt rasch die Wirksamkeit), und die am besten mit einem neuen Namen, etwa als "Alexine" (dh Schutzstoffe, von αλέξειν abwehren, schützen) bezeichnet werden könnten." (Se trata, pues, de una proteína de un nuevo tipo, que se distingue especialmente por su gran labilidad (a 50-55 °C su eficacia desaparece repentinamente), y que mejor podría designarse con un nuevo nombre, quizás como "alexina" (es decir, sustancia protectora, de αλέξειν, luchar contra, defender).)
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  9. ↑ Bordet J (1895). "Les leucocitos et les propriétés actives du sérum chez les vaccinés" [ Los leucocitos y las propiedades activas del suero en [animales] vacunados ] . Annales de l'Institut Pasteur (en francés). 9 : 462–506 .
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