Receptor del complemento 1

El receptor del complemento tipo 1 ( CR1 ), también conocido como receptor C3b/C4b o CD35 (grupo de diferenciación 35), es una proteína que en humanos está codificada por el gen CR1 . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Este gen pertenece a la familia de reguladores de la activación del complemento (RCA) y se localiza en la región del clúster RCA del cromosoma 1. Codifica una glicoproteína de membrana monomérica de paso único de tipo I presente en eritrocitos , leucocitos , podocitos glomerulares , hialocitos y células dendríticas foliculares esplénicas . El sistema de grupos sanguíneos de Knops es un sistema de antígenos localizados en esta proteína. La proteína media la unión celular a partículas y complejos inmunes que han activado el complemento. La disminución de la expresión de esta proteína y/o las mutaciones en su gen se han asociado con carcinomas de vesícula biliar, glomerulonefritis mesangiocapilar , lupus eritematoso sistémico y sarcoidosis . Las mutaciones en este gen también se han asociado con una reducción en la formación de rosetas de Plasmodium falciparum , lo que confiere protección contra la malaria grave. Se han caracterizado variantes de empalme alternativas específicas de alelo, que codifican diferentes isoformas. Se han descrito isoformas adicionales específicas de alelo, incluida una forma secretada, pero no se han caracterizado completamente. ^{[ 3 ]}

En primates, CR1 sirve como el sistema principal para el procesamiento y eliminación de complejos inmunes opsonizados por el complemento . Se ha demostrado que CR1 puede actuar como un regulador negativo de la cascada del complemento , mediar la adhesión inmune y la fagocitosis e inhibir tanto la vía clásica como la alternativa. El número de moléculas de CR1 disminuye con el envejecimiento de los eritrocitos en individuos normales y también se reduce en condiciones patológicas como el lupus eritematoso sistémico (LES), la infección por VIH , algunas anemias hemolíticas y otras condiciones que presentan complejos inmunes . ^{[ 5 ]} En ratones, CR1 es una variante de empalme alternativo del gen del receptor del complemento 2 (CR2).

Ciertos alelos de este gen se han asociado estadísticamente con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío . ^{[ 6 ] [ 7 ]}

En los seres humanos, el gen CR1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 1, en la banda 32 (1q32), y forma parte de un complejo de genes inmunorreguladores. En orden 5'-3', los genes de esta región son: proteína cofactor de membrana, CR1, receptor del complemento tipo 2, factor acelerador de la degradación y proteína de unión a C4.

• La proteína cofactor de membrana es una glicoproteína reguladora del sistema del complemento que se une a C3b/C4b y está ampliamente distribuida ;
• El factor acelerador de la degradación (DAF: CD55: antígeno de Cromer) protege a las células huésped del daño mediado por el complemento al regular la activación de las convertasas C3 en la superficie de las células huésped;
• El receptor 2 del complemento es el receptor C3d.

El factor H , otra proteína inmunorreguladora, también se localiza en esta ubicación. ^{[ 8 ]}

El gen canónico Cr2/CD21 de los mamíferos subprimates produce dos tipos de receptores del complemento (CR1, aprox. 200 kDa; CR2, aprox. 145 kDa) mediante el empalme alternativo del ARNm. El gen Cr2 murino contiene 25 exones; un primer exón común se empalma con el exón 2 y con el exón 9 en los transcritos que codifican CR1 y CR2, respectivamente. Un transcrito con un marco de lectura abierto de 4224 nucleótidos codifica la isoforma larga, CR1; se predice que esta es una proteína de 1408 aminoácidos que incluye 21 repeticiones cortas de consenso (SCR) de aprox. 60 aminoácidos cada una, además de regiones transmembrana y citoplasmática. La isoforma CR2 (1032 aminoácidos) está codificada por un transcrito más corto (3096 nucleótidos codificantes) que carece de los exones 2-8 que codifican SCR1-6. CR1 y CR2 en las células B murinas forman complejos con un complejo de activación co-accesorio que contiene CD19, CD81 y las proteínas fragilis/Ifitm (equivalentes murinos de LEU13). ^{[ 9 ]}

El gen del receptor del complemento 2 (CR2) de los primates produce solo la isoforma más pequeña, CR2; el CR1 de los primates, que recapitula muchos de los dominios estructurales y las funciones presuntas del CR1 derivado de Cr2 en los subprimates, está codificado por un gen CR1 distinto (aparentemente derivado del gen Crry de los subprimates).

Las isoformas CR1 y CR2 derivadas del gen Cr2 poseen la misma secuencia C-terminal, por lo que su asociación y activación a través de CD19 deberían ser equivalentes. CR1 puede unirse a los complejos C4b y C3b, mientras que CR2 (murina y humana) se une a los complejos unidos a C3dg. CR1, una proteína de superficie producida principalmente por las células dendríticas foliculares , parece ser fundamental para la generación de células B activadas adecuadamente en el centro germinal y para las respuestas de anticuerpos maduros a la infección bacteriana. ^{[ 10 ]}

La variante alélica más común del gen humano CR1 (CR1*1) está compuesta por 38 exones que abarcan 133 kb y codifican una proteína de 2039 aminoácidos con un peso molecular predicho de 220 kDa. Grandes inserciones y deleciones han dado lugar a cuatro genes estructuralmente variantes y algunos alelos pueden extenderse hasta 160 kb y 9 exones adicionales. El sitio de inicio de la transcripción se ha mapeado a 111 pb corriente arriba del codón de inicio de la traducción ATG y hay otro posible sitio de inicio 29 pb más corriente arriba. La región promotora carece de una secuencia de caja TATA distintiva . El gen se expresa principalmente en eritrocitos , monocitos , neutrófilos y células B, pero también está presente en algunos linfocitos T , mastocitos y podocitos glomerulares .

La proteína codificada tiene un péptido señal de 47 aminoácidos , un dominio extracelular de 1930 residuos, un dominio transmembrana de 25 residuos y una región citoplasmática C-terminal de 43 aminoácidos. La secuencia líder y la región 5'-no traducida están contenidas en un exón. El gran dominio extracelular de CR1, que tiene 25 sitios potenciales de N-glicosilación , se puede dividir en 30 repeticiones de consenso cortas (SCR) (también conocidas como repeticiones de proteínas de control del complemento (CCP) o dominios sushi), cada una con 60 a 70 aminoácidos. La homología de secuencia entre las SCR oscila entre el 60 y el 99 por ciento. La región transmembrana está codificada por 2 exones y el dominio citoplasmático y las regiones 3'-no traducidas están codificadas por dos exones separados.

Los aproximadamente 30 SCR se agrupan en cuatro regiones más largas denominadas repeticiones homólogas largas (LHR), cada una de las cuales codifica aproximadamente 45 kDa de proteína y se designan LHR-A, -B, -C y -D. Las tres primeras tienen siete SCR, mientras que LHR-D tiene 9 o más. Cada LHR está compuesta por 8 exones y, dentro de una LHR, los SCR 1, 5 y 7 están codificados por un solo exón cada uno, los SCR 2 y 6 están codificados por 2 exones cada uno, y un solo exón codifica para los SCR 3 y 4. Los LHR parecen haber surgido como resultado de un entrecruzamiento desigual y el evento que dio origen a LHR-B parece haber ocurrido dentro del cuarto exón de LHR-A o -C. Hasta la fecha, se ha resuelto la estructura atómica para los SCR 15-16, 16 y 16-17.

Cuatro alelos humanos conocidos codifican proteínas con pesos moleculares predichos de 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa y 280 kDa. ^{[ 5 ]} También se encuentran múltiples variantes de tamaño (55–220 kDa) entre primates no humanos y una duplicación amino-terminal parcial (gen similar a CR1) que codifica las formas cortas (55–70 kDa) expresadas en eritrocitos no humanos. Estas formas cortas de CR1, algunas de las cuales están ancladas a glicosilfosfatidilinositol (GPI), se expresan en eritrocitos y la forma CR1 de 220 kDa se expresa en monocitos. El gen que incluye las repeticiones está altamente conservado en primates posiblemente debido a la capacidad de las repeticiones para unirse al complemento. LHR-A se une preferentemente al componente C4b del complemento; LHR-B y LHR-C se unen a C3b y también, aunque con menor afinidad, a C4b. Curiosamente, el gen CR1 humano parece tener una conformación proteica inusual, pero la importancia de este hallazgo no está clara.

El número medio de moléculas del receptor 1 del complemento (CR1) en los eritrocitos de individuos sanos oscila entre 100 y 1000 moléculas por célula. Existen dos alelos codominantes : uno que controla la alta expresión y otro la baja. Los homocigotos presentan una diferencia de 10 a 20 veces; los heterocigotos suelen tener entre 500 y 600 copias por eritrocito. Estos dos alelos parecen haberse originado antes de la divergencia entre las poblaciones europeas y africanas.

La proteína de membrana del eritrocito 1 de Plasmodium falciparum (PfEMP1) interactúa con los eritrocitos no infectados. Se cree queesta adhesión, conocida como formación de rosetas , es una estrategia que utiliza el parásito para permanecer aislado en la microvasculatura y evitar su destrucción en el bazo y el hígado . La formación de rosetas de eritrocitos provoca la obstrucción del flujo sanguíneo en los microcapilares . Existe una interacción directa entre PfEMP1 y un sitio funcional del receptor de complemento tipo 1 en los eritrocitos no infectados. ^{[ 5 ]}

El antígeno Knops fue el vigésimo quinto sistema de grupo sanguíneo reconocido y consta del antígeno único York (Yk) a con los siguientes pares alélicos:

• Knops (Kn) a y b
• McCoy (McC) a y b
• Swain-Langley (Sl) 1 y 2

Se sabe que el antígeno se encuentra dentro de las repeticiones de la proteína CR1 y fue descrito por primera vez en 1970 en una mujer caucásica de 37 años . Existen diferencias raciales en la frecuencia de estos antígenos: el 98,5% y el 96,7% de los caucásicos estadounidenses y africanos , respectivamente, son positivos para McC(a). El 36% de una población de Malí era Kn(a) y el 14% exhibía el fenotipo nulo (o Helgeson) en comparación con solo el 1% en la población estadounidense. Las frecuencias de McC(b) y Sl(2) son más altas en africanos en comparación con europeos y, si bien la frecuencia de McC(b) fue similar entre africanos de Estados Unidos o Malí , el fenotipo Sl(b) es significativamente más común en Malí: 39% y 65% ​​respectivamente. En Gambia, el fenotipo Sl(2)/McC(b) parece haber sido seleccionado positivamente, presumiblemente debido a la malaria. El 80% de los habitantes de Papúa Nueva Guinea presentan el fenotipo Helgeson , y los estudios de casos y controles sugieren que este fenotipo tiene un efecto protector contra la malaria grave .

Las pruebas clínicas en la atención al paciente para el antígeno Knops siguen los requisitos mínimos de calidad y operación publicados, ^{[ 11 ]} similares a la genotipificación de glóbulos rojos para cualquiera de los otros sistemas de grupos sanguíneos reconocidos. El análisis molecular puede identificar variantes genéticas ( alelos ) que pueden afectar la expresión del antígeno Knops en la membrana del glóbulo rojo .

• CR1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Receptores,+Complemento+3b en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Sistema de grupos sanguíneos Knops en BGMUT Base de datos de mutaciones de genes de antígenos de grupos sanguíneos en NCBI , NIH

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .