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La vía clásica del complemento es una de las tres vías que activan el sistema del complemento , que forma parte del sistema inmunitario . La vía clásica del complemento se inicia mediante complejos antígeno-anticuerpo con los isotipos de anticuerpos IgG e IgM . [ 1 ] [ 2 ]
Tras la activación, se recluta una serie de proteínas para generar la convertasa C3 (C4b2b, históricamente denominada C4b2a), que escinde la proteína C3 . El componente C3b de la proteína C3 escindida se une a la convertasa C3 (C4b2b) para generar la convertasa C5 (C4b2b3b), que escinde la proteína C5 . Los productos de la escisión atraen a los fagocitos al sitio de la infección y marcan las células diana para su eliminación por fagocitosis. Además, la convertasa C5 inicia la fase terminal del sistema del complemento, lo que conduce al ensamblaje del complejo de ataque de membrana ( MAC ). El complejo de ataque de membrana crea un poro en la membrana de la célula diana, induciendo la lisis y la muerte celular. [ 2 ] [ 3 ]
La vía clásica del complemento también puede activarse por células apoptóticas , células necróticas y proteínas de fase aguda . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]
cascada de complementos
La vía clásica se distingue de las demás vías del complemento por sus desencadenantes de activación y su secuencia de cascada únicos. La activación de la vía del complemento a través de la vía clásica, la vía de las lectinas o la vía alternativa del complemento va seguida de una cascada de reacciones que, finalmente, conducen al complejo de ataque de membrana.
Iniciación
La vía clásica del complemento puede iniciarse mediante la unión de complejos antígeno-anticuerpo a la proteína C1q . Las regiones globulares de C1q reconocen y se unen a la región Fc de los isotipos de anticuerpos IgG o IgM. [ 2 ] Estas regiones globulares de C1q también pueden unirse a proteínas de superficie bacterianas y virales, células apoptóticas y proteínas de fase aguda. [ 5 ] En ausencia de estos factores de activación, C1q forma parte del complejo C1 inactivo, que consta de seis moléculas de C1q, dos moléculas de C1r y dos moléculas de C1s . [ 1 ] [ 4 ]
Formación de la convertasa C4b
La unión de C1q con la superficie del patógeno o el complejo inmune antígeno-anticuerpo conduce a cambios conformacionales y a la activación de la serina proteasa C1r. La C1r activada luego escinde y activa la serina proteasa C1s. [ 3 ] [ 4 ] La C1s activada escinde C4 en C4a y C4b.
Regulación de C4b
El C4b recién formado no puede permanecer activado, ya que una vez que se rompe el C4, se revela un enlace tioéster altamente reactivo. El agua rompe este enlace tioéster, desactivando permanentemente la molécula de C4b. Como resultado, el C4b se restringe a unirse únicamente a las superficies de los patógenos. Sufriría una rápida desactivación en el tiempo que tarda en desplazarse desde el origen de la activación, donde el C1q está complejizado con un complejo inmune antígeno-anticuerpo (IC), o donde el C1q está directamente unido a la superficie del patógeno. [ 6 ]
Formación de C3-convertasa.
El C4b unido a la superficie actúa como receptor para la unión de C2. [ 6 ] La unión de C2 y C4b da como resultado que C2 sea escindido por C1s en C2a y C2b. C2b se difunde en el plasma como un mediador inflamatorio proteico, mientras que C2a permanece unido a C4b, formando la C3-convertasa (C4b2a). La función de la C3-convertasa unida a la membrana es la escisión de muchas moléculas de C3 en C3a y C3b. C3a es un fragmento más pequeño de C3 y es un potente mediador inflamatorio.
Función y estructura de C3b.
C3b puede actuar como opsonina. C3b es muy similar a C4 tanto en estructura como en función, y también posee un enlace tioéster que lo obliga a unirse al nucleófilo de superficie del activador (es decir, el patógeno o IC). Los fagocitos tienen receptores para C3b y, como resultado de la unión receptor-ligando, pueden reconocer y engullir más fácilmente las moléculas del patógeno. Mientras que la anafilatoxina C3a interactúa con su receptor C3a (C3aR) para reclutar leucocitos, C3b contribuye a la activación posterior del complemento. [ 1 ] [ 3 ]
Formación de la convertasa C5 y del MAC.
C3b se une a la C3 convertasa (C4b2a) para formar la C5 convertasa (C4b2a3b). La C5 convertasa luego escinde C5 en C5a y C5b. [ 3 ] Al igual que C3a, C5a también es una anafilatoxina que interactúa con su receptor C5a (C5aR) para atraer leucocitos. [ 1 ] Las interacciones subsiguientes entre C5b y otros componentes terminales C6, C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque de membrana o complejo C5b-9, que forma poros en las membranas de las células diana para lisarlas. [ 7 ]
Importancia clínica
Debido a su papel en el sistema inmunitario innato, el complemento clásico se ha visto implicado en diversos trastornos relacionados con patógenos. El complemento es responsable de la respuesta inflamatoria inmunitaria en el tejido adiposo, la cual se ha relacionado con el desarrollo de la obesidad . [ 8 ] La obesidad, a su vez, produce un nivel anormalmente alto de activación del complemento mediante la producción del componente C1 de la vía clásica, lo que puede conducir a la inflamación tisular y, finalmente, a la resistencia a la insulina ; sin embargo, aún se desconocen los mecanismos exactos que la causan. [ 8 ]
Se han desarrollado inmunoterapias para detectar y destruir células infectadas por el virus del VIH mediante la activación del complemento clásico. [ 9 ] Este proceso implica la creación de péptidos sintéticos que se dirigen a regiones conservadas en proteínas específicas del VIH e inducen una respuesta inmune específica mediante anticuerpos IgG. Esto es importante para atacar el virus en su fase intracelular, ya que los anticuerpos específicos para los péptidos sintéticos pueden activar la vía clásica del complemento e inducir la muerte de las células infectadas por el VIH.
También se ha demostrado que la activación del complemento clásico combate el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. [ 10 ] Se descubrió que ciertas variantes del anticuerpo IgM se unen al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ; se encontró que estas IgM son cruciales en la activación del complemento a través de la vía clásica y la posterior destrucción de las bacterias. Se ha demostrado que las terapias que utilizan la activación del complemento clásico son efectivas para atacar y matar células cancerosas y destruir tumores. [ 11 ] Se ha demostrado que la taquiplepsina , un péptido pequeño, exhibe estos efectos. Cuando se inyecta en el tejido objetivo, promueve el reclutamiento de C1q y activa eventos posteriores, lo que finalmente conduce a la formación del complejo C5b-9 que daña las células tumorales, matándolas.
La falta de regulación de la vía clásica del complemento debido a la deficiencia del inhibidor de C1 produce angioedema episódico . [ 1 ] La deficiencia del inhibidor de C1 puede ser hereditaria o adquirida, lo que resulta en angioedema hereditario o adquirido. [ 12 ] El inhibidor de C1 desempeña la función de inactivar C1r y C1s para prevenir una mayor actividad del complemento clásico. [ 13 ] [ 12 ] El inhibidor de C1 controla los procesos involucrados en el mantenimiento de la permeabilidad vascular. Como resultado, los niveles de inhibidor de C1 inferiores al 50% del estándar conducen a una mayor permeabilidad vascular, característica del angioedema. [ 12 ] Cinryze, un inhibidor de la C1-esterasa derivado del plasma humano, fue aprobado para su uso en 2008 para la prevención de ataques de angioedema hereditario. [ 14 ] [ 15 ]
La deficiencia de la proteína C1q de la vía clásica del complemento puede conducir al desarrollo de lupus eritematoso sistémico . [ 2 ] [ 16 ] Entre las muchas funciones de C1q, esta desencadena la eliminación de complejos inmunes y células apoptóticas mediante la activación de la vía clásica y la unión directa a los fagocitos. [ 1 ] [ 17 ] En consecuencia, el lupus eritematoso sistémico por cantidades insuficientes de C1q se caracteriza por la acumulación de autoanticuerpos y células apoptóticas. [ 4 ] Se están realizando estudios para investigar los anticuerpos contra C1q como marcador diagnóstico para el lupus eritematoso sistémico. [ 18 ] [ 19 ]
Véase también
Referencias
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- Sistema de complemento
